O papel da alopregnanolona na depressão e ansiedade

Os esteróides neuroactivos como a alopregnanolona não só actuam como factores transcripcionais na regulação da expressão génica após a retro-oxidação intracelular nos esteróides de gravidez 5-α, como também podem alterar a excitabilidade neuronal através de interacções com receptores neurotransmissores específicos. Em particular, certos metabólitos reduzidos de progesterona do 3α como 3α,5α-tetrahidroprogesterona (allopregnanolona) e 3α,5β-tetrahidroprogesterona (pregnanolona) são potentes moduladores alostéricos positivos do complexo receptor GABA(A). Durante os últimos anos, a desregulamentação da biossíntese neurosteróide tem sido intensamente discutida para ser um possível contribuinte para o desenvolvimento de ansiedade e distúrbio depressivo. Níveis reduzidos de alopregnanolona no sangue periférico ou líquido cefalorraquidiano foram associados a depressão importante, distúrbios de ansiedade, distúrbio disfórico pré-menstrual, sintomas negativos na esquizofrenia, ou agressão impulsiva. A importância da alopregnanolona para a regulação da emoção e seu uso terapêutico na depressão e ansiedade pode não só envolver mecanismos GABAergicos, mas provavelmente também incluir o aumento da neurogenese, mielinização, neuroproteção e efeitos regulatórios sobre a função do eixo HPA. Certos obstáculos farmacocinéticos limitam o uso terapêutico de neurosteróides naturais (baixa biodisponibilidade, oxidação à cetona). Até agora, os esteróides neuroactivos sintéticos não podiam ser estabelecidos no tratamento de distúrbios de ansiedade ou depressão. Entretanto, a proteína translocadora (18 kDa) (TSPO), que é importante para a neurosteroidogênese, foi identificada como um alvo potencialmente novo. Ligandos de TSPO como XBD 173 aumentam a neurosteroidogênese e têm efeitos ansiolíticos com um perfil favorável de efeitos colaterais.