Alternative la antibiotice: De ce și cum

Problema rezistenței la antibiotice este cauzată de evoluția și transferul în agenții patogeni umani a genelor care conferă rezistență la antibioticele importante din punct de vedere medical. Dobândirea unor astfel de gene de rezistență de către agenții patogeni complică tratamentul bolilor, crește costurile asistenței medicale și sporește morbiditatea și mortalitatea la oameni și animale. Pe măsură ce rezistența la antibiotice continuă să evolueze, antibioticele așa-numite de ultimă instanță devin și mai prețioase. Reducerea sau prevenirea diseminării genelor de rezistență la antibiotice în agenții patogeni umani este în prezent de mare importanță la nivel internațional.

Factorii complecși care au condus la problema rezistenței la antibiotice sunt dezvăluiți atunci când se examinează soluțiile potențiale pentru reducerea sau prevenirea acestei probleme. În primul rând, mai mult de 70 de ani de utilizare a antibioticelor au selectat deja gene de rezistență la antibiotice diverse și foarte mobile în agenții patogeni umani și în bacteriile înrudite. Aceste bacterii rezistente se răspândesc în mediul înconjurător prin intermediul apei, al aerului, al faunei sălbatice și al oamenilor, astfel încât sunt necesare strategii de atenuare specifice pentru a reduce răspândirea în mediu a bacteriilor rezistente la antibiotice din „punctele fierbinți” ale dezvoltării potențiale a rezistenței. În al doilea rând, genele de rezistență foarte mobile pot fi transferate pe orizontală de la o bacterie la alta. Evenimentele de transfer al genelor de rezistență pot fi stimulate chiar de către antibiotice. Prin urmare, utilizarea prudentă a antibioticelor este o potențială strategie de atenuare pentru a încetini răspândirea genelor de rezistență în rândul bacteriilor. În cele din urmă, genele noi de rezistență care nu sunt încă relevante din punct de vedere clinic pot apărea din rezervoarele vaste de bacterii din mediul înconjurător și din bacteriile comensale datorită presiunii selective. În comparație cu genele de rezistență selectate în mod antropogen, aceste gene de rezistență nu se găsesc în mod obișnuit pe elemente genetice mobile (MGE) și, prin urmare, ele se confruntă cu o cale de selecție în mai multe etape pe MGE – cum ar fi integroni, transpozoni și plasmide – înainte de a ajunge la un agent patogen uman . Un exemplu în acest sens este apariția beta-lactamazelor cu spectru extins CTX-M-5, relevante din punct de vedere clinic și transmise prin plasmidă, din cromozomul bacteriei comensale Kluyvera ascorbata . Prudența antibiotică este, de asemenea, importantă pentru a reduce presiunea selectivă pentru eventuala apariție a unor gene de rezistență la antibiotice încă necunoscute.

Prudența antibiotică constă în utilizarea antibioticelor numai atunci când acestea sunt în mod expres necesare și la doza cea mai adecvată pentru tratamentul bolii. Acesta este un concept nebulos care este dificil de definit – în special în cazurile de sănătate umană, când sănătatea individului, nu a populației, este de o importanță imediată. Cu toate acestea, în centrul executării prudenței în materie de antibiotice se află disponibilitatea unor alternative eficiente la antibiotice. Utilizarea alternativelor la antibiotice pentru a promova sănătatea și a reduce bolile va diminua utilizarea antibioticelor, scăzând astfel presiunea selectivă pentru apariția și transmiterea genelor de rezistență la antibiotice.

Antibioticele sunt utilizate pentru tratarea și prevenirea bolilor atât la om, cât și la animale. Din punct de vedere istoric, antibioticele au fost utilizate, de asemenea, pentru îmbunătățirea promovării creșterii la animalele destinate producției de alimente, deși această practică nu mai este permisă în Statele Unite. Aceste utilizări multiple pot fi asistate de diverse alternative, dintre care unele sunt prezentate în tabelul 1 .

Există numeroase alternative la antibiotice pentru tratarea unor boli specifice, inclusiv terapia cu bacteriofagi , bacterii prădătoare , bacteriocine , și excluderea competitivă a agenților patogeni . Din păcate, niciuna nu a demonstrat în mod constant o eficacitate comparabilă cu tratamentul cu antibiotice. Cu toate acestea, avantajul acestor abordări constă în faptul că doar bacteria care cauzează boala este vizată de tratament, și nu și ceilalți membri ai comunităților microbiene benefice și comensale ale gazdei. Acest lucru este în contrast cu majoritatea antibioticelor, care, în general, au efecte colaterale asupra bacteriilor comensale, în plus față de ținta patogenă. Dezvoltarea în continuare a acestor abordări specifice pentru tratamentul bolilor este justificată pentru a îmbunătăți capacitatea de livrare, potența și fiabilitatea ca alternative la antibiotice.

Terapia cu bacteriofagi, sau fagi, se numără printre cele mai intens cercetate dintre alternativele la antibiotice pentru tratamentul bolilor. Virușii fagi infectează bacteriile, iar utilizarea fagilor pentru a trata bolile bacteriene a fost investigată de peste un secol. Mai multe produse terapeutice fagice sunt disponibile și utilizate în Europa de Est, dar eficacitatea variabilă tinde să împiedice introducerea pe piață a produselor terapeutice fagice în Statele Unite . Avantajele fagoterapiei includ specificitatea pentru o populație bacteriană țintă și eficacitatea asupra infecțiilor topice sau mucoase. Printre dezavantaje: terapia necesită cunoașterea bacteriei țintă și populații suficient de mari de bacterie țintă, iar rezistența poate apărea. Așadar, fagul terapeutic ar trebui să fie actualizat.

Deși tratamentul bolilor este cea mai evidentă utilizare a antibioticelor, o mare parte din antibiotice sunt utilizate pentru prevenirea bolilor. La porcine, aproximativ jumătate din toate antibioticele utilizate sunt pentru prevenirea bolilor . Prevenirea bolilor, atât la oameni, cât și la animale, a fost avansată de cunoștințele contemporane în materie de igienă și nutriție. Îmbunătățirile continue în materie de igienă și nutriție, în special în zootehnie, vor contribui la reducerea utilizării antibioticelor. În plus față de aceste intervenții aparent primitive, evoluțiile moleculare, cum ar fi vaccinarea, au avut un rol esențial în reducerea infecțiilor bacteriene primare și secundare care ar fi necesitat utilizarea antibioticelor. Vaccinurile continuă să fie una dintre cele mai importante modalități de prevenire a infecțiilor.

O altă intervenție promițătoare este utilizarea imunoterapeuticelor, care sunt molecule care stimulează sistemul imunitar al gazdei pentru a preveni, în general, boala în perioadele predispuse la infecții. Un imunoterapeutic de succes în sănătatea umană este pegfilgrastim, un factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) care este utilizat pentru a induce producția de neutrofile la pacienții cu chimioterapie cu un număr scăzut de neutrofile . Menținerea unui număr adecvat de neutrofile în sânge ajută sistemul imunitar să prevină infecțiile. Imunoterapeutica a fost, de asemenea, exploatată în scopuri agricole cu pegbovigrastim, un G-CSF bovin care este administrat bovinelor înainte de fătare pentru a stimula sistemul imunitar și a reduce incidența mastitei. Avantajul acestor imunoterapice este că, în general, ele stimulează sistemul imunitar pentru a preveni bolile infecțioase. Dezavantajul este că momentul administrării trebuie să fie precis, ceea ce reprezintă o potențială provocare pentru aplicațiile la fermă.

În cele din urmă, utilizarea de pro-, pre- sau sinbiotice pentru a modula comunitatea microbiană intestinală spre sănătate a demonstrat o eficacitate inconsecventă . Probioticele sunt organisme vii care sunt hrănite în mod intenționat unei gazde și sunt cunoscute de obicei ca bacterii „bune”, prebioticele sunt precursori moleculari pentru a extinde prezența microbiotei intestinale „bune” existente a unei gazde, iar sinbioticele sunt o combinație a ambelor. Toate aceste „-biotice” sunt concepute pentru a afecta microbiota intestinală într-un mod care să îmbunătățească sănătatea. Cu toate acestea, comunitatea microbiană intestinală a mamiferelor este un consorțiu complex de peste 500 de specii bacteriene diferite, iar cercetătorii nu cunosc în prezent mecanismul precis prin care fiecare membru contribuie la sănătatea gazdei. Această lipsă de înțelegere contribuie probabil la rezultatele variabile ale modulării comunității microbiene intestinale ca alternativă la antibiotice. Investigarea modului în care bacteriile intestinale interacționează între ele și cu gazdele lor animale este în prezent un domeniu activ de cercetare la nivel mondial.

În rezumat, soluțiile la problema rezistenței la antibiotice sunt multifațetate și includ reducerea utilizării antibioticelor prin utilizarea de produse alternative. Nicio alternativă nu va înlocui toate utilizările de antibiotice, deoarece este nevoie de o varietate de metode specifice și generale atât pentru a preveni, cât și pentru a trata bolile. Imunoterapeuticele, vaccinurile și modularea microbiotei intestinale ar putea fi printre cele mai promițătoare abordări.

Alăturați-vă conversației!

Tweet this! Pe măsură ce rezistența la antibiotice continuă să evolueze, soluțiile sunt mai importante ca niciodată. O privire asupra alternativelor: http://bit.ly/2uAHzZ7

Tweet this! Nicio alternativă nu va înlocui toate utilizările de antibiotice pentru a reduce rezistența la antibiotice. Iată câteva opțiuni: http://bit.ly/2uAHzZ7

Tweet this! Un nou document de la @theNAMedicine identifică mai multe alternative la antibiotice în tratarea/prevenirea bolilor: http://bit.ly/2uAHzZ7

Download the graphic below and share it on social media!

1. Stokes, H. W., and M. R. Gillings. 2011. Fluxul genetic, elementele genetice mobile și recrutarea genelor de rezistență la antibiotice în agenții patogeni gram-negativi. FEMS Microbiology Reviews 35(5):790-819. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2011.00273.x
2. Humeniuk, C., G. Arlet, V. Gautier, P. Grimont, R. Labia, și A. Philippon. 2002. ß-lactamaze de Kluyvera ascorbata, progenitori probabili ai unor tipuri CTX-M codificate cu plasmidă. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46(9):3045-3049. https://doi.org/10.1128/AAC.46.9.3045-3049.2002
3. Allen, H. K., U. Y. Levine, T. Looft, M. Bandrick, și T. A. Casey. 2013. Tratament, promovare, agitație: Alternative la antibiotice la animalele destinate producției de alimente. Trends in Microbiology 21(3):114-119. https://doi.org/10.1016/j.tim.2012.11.001
4. Chan, B. K., S. T. Abedon, și C. Loc-Carrillo. 2013. Cocktailuri de fagi și viitorul terapiei cu fagi. Future Microbiology 8(6):769-783. https://doi.org/10.2217/fmb.13.47
5. Kadouri, D. E., K. To, R. M. Q. Shanks, și Y. Doi. 2013. Bacterii prădătoare: Un potențial aliat împotriva agenților patogeni gram-negativi multirezistenți la medicamente. PLoS One 8(5):e63397. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063397
6. Cotter, P. D., R. P. Ross, și C. Hill. 2013. Bacteriocine – o alternativă viabilă la antibiotice? Nature Reviews Microbiology 11:95-105. https://doi.org/10.1038/nrmicro2937
7. Schneitz, C. 2005. Excluderea competitivă la păsările de curte–30 de ani de cercetare. Controlul alimentelor 16(8):657-667. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2004.06.002
8. Abedon, S. T., S. J. Kuhl, B. G. Blasdel, și E. M. Kutter. 2011. Tratamentul cu fagi al infecțiilor umane. Bacteriophage 1(2):66-85. https://doi.org/10.4161/bact.1.2.15845
9. Apley, M. D., E. J. Bush, R. B. Morrison, R. S. Singer, și H. Snelson. 2012. Estimări privind utilizarea de antimicrobiene în hrana animalelor în producția de porcine din Statele Unite. Foodborne Pathogens and Disease 9(3):272-279. Disponibil la: http://singerepidemiology.org/publication/use-estimates-of-in-feed-antimicrobials-in-swine-production-in-the-united-states/ (accesat la 31 august 2020).
10. Sistemul național de monitorizare a sănătății animalelor. 2015. Swine 2012: Part II: Reference of swine health and health management in the United States, 2012. Fort Collins, CO: Departamentul de Agricultură al SUA. Disponibil la: https://www.aphis.usda.gov/animal_health/nahms/swine/downloads/swine2012/Swine2012_dr_PartII.pdf (accesat la 27 ianuarie 2017).
11. Molineux, G. 2004. The design and development of pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta®). Current Pharmaceutical Design 10(11):1235-1244. https://doi.org/10.2174/1381612043452613
12. Gaggia, F., P. Mattarelli, și B. Biavati. 2010. Probiotice și prebiotice în hrana animalelor pentru o producție alimentară sigură. International Journal of Food Microbiology 141:S15-S28. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2010.02.031