Asenapina
SGA aprobate pentru utilizare în SUA includ clozapina, olanzapina, risperidona, paliperidona, quetiapina, ziprasidona și aripiprazolul, precum și alte două care au fost aprobate la sfârșitul anului 2009: iloperidona și asenapina. SGA-urile pot fi împărțite în clase pe baza structurii chimice sau a mecanismului de acțiune. Dacă ar fi împărțite în funcție de mecanismul de acțiune, clasele ar include antagoniști ai serotoninei/dopaminei (toți, cu excepția aripiprazolului) și agoniști parțiali ai dopaminei/antagoniști ai serotoninei (aripiprazol). Următoarele sunt SGA în ordinea în care au fost aprobate de FDA:
Clozapina este o dibenzodiazepină cu un inel central cu șapte membri care seamănă cu un antidepresiv triciclic. La niveluri terapeutice, clozapina are o ocupare scăzută a D2, ceea ce conduce probabil la o incidență mai mică a EPS. De asemenea, are o afinitate ridicată pentru receptorii 5-HT2A, 5-HT1C, adrenergici și colinergici, cu o afinitate mai mare pentru 5-HT2A în raport cu D2, care a fost ulterior modelată de clasa atipică. Clozapina este disponibilă sub formă de comprimate orale. Concentrația plasmatică maximă este de 2 ore după administrare, cu un timp de înjumătățire prin eliminare de 12 ore. Este metabolizată în principal de CYP 1A2 cu unele 2D6 și 3A3 (Marder și Wirshing, 2009).
Risperidona este un derivat de benzisoxazol cu afinitate ridicată pentru D2 și 5-HT2 in vivo. Are un efect redus sau inexistent asupra receptorilor muscarinici și un oarecare efect asupra receptorilor H1. Din cauza ocupării mai mari a receptorilor D2, risperidona poate duce la mai multe EPS la pacienți în comparație cu alte atipice. De asemenea, are o activitate α2-adrenergică relativ puternică. Risperidona este disponibilă în formulări orale și cu dizolvare orală. Se absoarbe rapid și nivelurile plasmatice maxime sunt în decurs de 1 oră. Este legată în proporție de 90% de proteine. O formulare injectabilă cu durată lungă de acțiune a risperidonei (Risperdal Consta) este alcătuită din risperidonă încorporată în microsfere biodegradabile de glicolide-lactida. Acestea nu sunt eliberate în mod fiabil decât după aproximativ 3 săptămâni de la administrare, cu eliberare maximă la 5 săptămâni, astfel încât risperidona pe cale orală trebuie administrată în această perioadă. Injecțiile Risperdal Consta trebuie administrate la fiecare 2 săptămâni. Risperidona este hidroxilată de CYP2D6 și poate fi afectată de alte substanțe care modifică metabolismul pe această cale (Goff, 2009).
Olanzapina este un derivat de tiobenzodazepină cu afinitate mai mare pentru 5-HT2 în comparație cu D2, ceea ce o face cea mai asemănătoare cu clozapina. De asemenea, are o afinitate ridicată față de receptorii H1 și α-adrenergici (Ballon et al., 2009). Este disponibil atât sub formă de tablete cu administrare orală, cât și sub formă de tablete cu dizolvare orală, precum și sub o formă injectabilă cu acțiune scurtă pentru agitația acută. Este bine absorbit pe cale orală, cu un debut de acțiune mai rapid pentru forma cu dizolvare orală. Concentrația plasmatică maximă pentru forma injectabilă este de 15-45 de minute după administrare. CYP1A2 este principalul responsabil pentru metabolizarea olanzapinei și aceasta poate fi influențată de inductorii CYP1A2 (fumul de țigară) sau de inhibitori.
Quetiapina este un derivat de dibenzotiazepină. Ca și clozapina, are o afinitate relativ scăzută pentru receptorii D2 (30% de legare) în comparație cu alte antipsihotice (60-80%). În ciuda afinității sale scăzute de legare, se postulează că în primele 2 ore de la administrare gradul de ocupare a D2 este mai mare (60-70%), dar cu o disociere mai rapidă de receptori, corelată cu creșterile episodice de dopamină în sinapse. Quetiapina are, de asemenea, efecte la mulți alți receptori, inclusiv la familia 5-HT2, la receptorii α1-adrenergici și histaminici (Buckley și Foster, 2009). Quetiapina este disponibilă atât sub formă de comprimate orale cu eliberare directă, cât și cu eliberare prelungită. În cazul eliberării directe, nivelurile plasmatice maxime sunt atinse în 2 ore și menținute timp de 6 ore, ceea ce conduce la regimuri de dozare de două ori pe zi. Este metabolizat de CYP3A4 și poate interacționa cu inductorii sau inhibitorii acestei izoenzime și este secretat în rinichi. Formularea XR poate avea o incidență mai mică a efectelor secundare, cum ar fi sedarea (Buckley și Foster, 2009).
Ziprasidona este un derivat benzisotiazolil piperazinic cu o afinitate mai mare pentru 5-HT2 decât pentru dopamină, deși are o activitate D2 mai mare decât olanzapina sau clozapina. Afinitatea limitată pentru receptorii histaminici și α-adrenergici diminuează efectele sedative și ortostatice în comparație cu alte medicamente. Ziprasidona este disponibilă sub formă de comprimat oral și injecție intramusculară pentru agitația acută. Când se administrează pe cale orală, absorbția este favorizată de prezența alimentelor și se recomandă ca ziprasidona să fie administrată cu cel puțin 500 de calorii. În cazul administrării intramusculare, biodisponibilitatea este de 100%, iar concentrația plasmatică maximă este în 30 de minute. Ziprasidona este metabolizată hepatic prin sistemul P450, precum și prin reducere și S-metilare (Newcomer și Fallucco, 2009).
Aripiprazolul este o dihidrochinolinonă cu un antagonism puternic la receptorii 5-HT2A și o caracteristică unică de agonism parțial la receptorii D2, putând fi considerat un antipsihotic de „a treia generație” (Rosenbaum et al., 2005). Dezvoltarea acestui mecanism nou a fost determinată de „ipoteza dopaminei” predominantă în schizofrenie, conform căreia există o perturbare bifazică a căilor dopaminei, cu o dopamină subactivă în căile mezocorticale (simptome negative, cognitive) și o dopamină hiperactivă în căile mezolimbice (simptome pozitive). În plus, are o afinitate ridicată pentru receptorii D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, α1-adrenergici și H1 (Sharif și Lieberman, 2009). Aripiprazolul este disponibil sub formă de comprimate orale, precum și sub formă de tablete cu dizolvare orală, soluție orală și forme injectabile intramusculare. Aripiprazolul și metaboliții săi activi sunt legați în proporție de peste 99% de proteine. Este metabolizat în principal de CYP2D6 și CYP3A4.
Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei, 9-hidroxirisperidona, și are un profil receptor similar. Comparativ cu risperidona, însă, se leagă minim de receptorii H1 (Goff, 2009). Este disponibil într-o formulă cu eliberare prelungită. Absorbția acestui medicament este îmbunătățită prin administrarea de alimente cu 50%. În comparație cu risperidona, paliperidona este legată în proporție de 74% de proteine. În schimb, paliperidona se excretă în principal neschimbată în urină și poate fi administrată în siguranță la pacienții cu disfuncții hepatice (Goff, 2009). Doza zilnică obișnuită este de 3-12 mg. FDA a aprobat recent o formulare injectabilă cu durată lungă de acțiune a paliperidonei cunoscută sub numele de palmitat de paliperidonă (Invega Sustenna), care este aprobată pentru administrare o dată pe lună.
Iloperidona este un SGA oral recent aprobat cu profil de antagonist al serotoninei 5-HT2A și al dopaminei D2. Eficacitatea sa este similară cu cea a altor membri ai clasei atipice. Afinitatea relativ mai mare a iloperidonei pentru receptorul α1 al norepinefrinei explică tendința sa de a provoca hipotensiune ortostatică în timpul tratamentului inițial de up-titrare. Are un profil EPS, metabolic și prolactinic benign. Este metabolizat de CYP3A4 și CYP206. Studiile farmacogenetice au indicat faptul că răspunsul la iloperidonă și efectele secundare ale acesteia pot fi prezise cu ajutorul unor markeri genetici specifici. Doza zilnică uzuală este de 12-24 mg.
Asenapina este singurul SGA aprobat recent care este disponibil numai în formulă sublinguală. Este, de asemenea, un antagonist al serotoninei 5-HT2A și al dopaminei D2, cu o eficacitate generală similară cu cea a altor atipice. Se pare că are o eficacitate mai bună asupra simptomelor negative decât risperidona. Are un profil benign de efecte secundare EPS, metabolice și prolactinice. Doza zilnică obișnuită este de 5 mg bid pentru schizofrenie și de 10 mg bid pentru mania bipolară.
.