Atazanavir (Reyataz)

Atazanavir (Reyataz) este un medicament antiretroviral din clasa cunoscută sub numele de inhibitori de protează. Inhibitorii de protează blochează activitatea enzimei HIV protează (sau proteinază) pe care HIV o folosește pentru a descompune proteinele virale mari, astfel încât să se poată forma noi particule HIV. Inhibarea acestei acțiuni încetinește replicarea HIV și întârzie afectarea sistemului imunitar. Pentru mai multe informații despre modul în care acționează inhibitorii de protează, consultați secțiunea Inhibitori de protează din secțiunea Modalități de atacare a HIV.

Atazanavirul a fost dezvoltat de Bristol-Myers Squibb, producătorul stavudinei (d4T, Zerit) și al didanosinei (ddI, Videx/VidexEC). Acesta a fost identificat anterior sub numele de BM-232632.

În Uniunea Europeană, atazanavirul a fost aprobat pentru utilizare la persoanele cu experiență de tratament în 2004, la o doză de 300 mg, suplimentată cu 100 mg de ritonavir (Norvir) o dată pe zi. A fost aprobat pentru utilizare la persoanele care nu urmează un tratament, în aceeași doză, în 2008.

În Statele Unite, atazanavirul a fost aprobat ca tratament HIV în 2003, fără restricții de utilizare. Doza licențiată este de 400 mg o dată pe zi pentru persoanele nedepuse la tratament și de 300 mg plus 100 mg de ritonavir o dată pe zi pentru persoanele cu experiență de tratament. Se recomandă ca acest medicament să fie administrat cu alimente. De asemenea, a fost aprobată utilizarea acestuia la copiii cu vârsta de șase ani și peste.

Atazanavirul coformulat cu cobicistat (150mg) ca agent de amplificare a fost aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană sub denumirea comercială Evotaz. A se vedea Evotaz pentru detalii suplimentare privind dozajul și interacțiunile medicamentoase specifice care rezultă din utilizarea cobicistatului.

Versiunile generice de atazanavir urmează să devină disponibile pentru prescriere în Regatul Unit în cursul anului 2018 și este probabil ca majoritatea persoanelor care iau atazanavir să fie trecute la aceste produse.

Eficacitate

Atazanavirul (Reyataz) este un agent antiretroviral eficace, cu eficacitate comparabilă cu alți inhibitori de protează și cu inhibitorii nenucleozidici ai transcriptazei inverse (INNTI). Acesta trebuie administrat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, cu excepția anumitor circumstanțe limitate.

În 2007, rezultatele studiului AI424-089, cu durata de 96 de săptămâni, au arătat că atazanavirul administrat singur sau suplimentat cu ritonavir (atazanavir/r) o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, este sigur și eficace la persoanele HIV-pozitive care nu au primit tratament, inclusiv la cele cu boală HIV avansată. (Malen)

Studiul a comparat atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi cu atazanavir 400 mg o dată pe zi la participanții naivi la tratament. În ambele brațe de studiu s-au administrat, de asemenea, lamivudină (3TC) o dată pe zi și stavudină cu eliberare prelungită. La momentul inițial, aproximativ jumătate dintre participanți aveau un număr mediu de celule CD4 de aproximativ 200 de celule/mm3 și o încărcătură virală de peste 100.000 de copii/ml.

La 96 de săptămâni, atazanavirul potențat a arătat o tendință spre o rată mai mare de supresie virală, mai puține reveniri virologice și mai puțină rezistență la inhibitori de protează sau analogi nucleozidici. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește numărul de participanți la studiu care au obținut o încărcătură virală mai mică de 50 de copii/ml prin analiza în funcție de intenția de tratament. Au existat mai puține eșecuri virologice în rândul persoanelor care au luat atazanavir amplificat.

Atazanavir/ritonavir s-a dovedit a fi non-inferior la lopinavir/ritonavir la persoanele netratate anterior și la persoanele cu experiență de tratament, dar cu o incidență mai mică a creșterii colesterolului și a evenimentelor adverse gastrointestinale, cum ar fi diareea și greața. (Molina) (Nieto-Cisneros)

Atazanavir/ritonavir este recomandat ca al treilea agent pentru utilizare în asociere cu tenofovir/emtricitabină în tratamentul antiretroviral de primă linie în ghidurile Asociației britanice pentru HIV și este recomandat ca alternativă la opțiunile preferate de primă linie ale unui inhibitor de integrază sau ale unui rapel daruanvir (Prezista) în ghidurile de tratament din SUA.

Terapia pe bază de atazanavir potențat cu ritonavir este sigură și bine tolerată la persoanele cu infecție cu virusul hepatitei B sau hepatitei C. Ratele similare de creșteri ale enzimelor hepatice au fost observate la un grup de 180 de persoane cu coinfecție cu hepatită și 124 de persoane care nu erau coinfectate, cu rate de retragere similare în cele două grupuri. (Perez-Elias)

Atazanavirul este, de asemenea, sigur și eficient la persoanele seropozitive cu ciroză hepatică, conform unui studiu spaniol retrospectiv prezentat în 2006. Cercetătorii au constatat că persoanele cu ciroză care au primit atazanavir au avut atât un răspuns imunologic, cât și virologic la medicament, dar nu au prezentat efecte secundare semnificative din punct de vedere clinic legate de ficat. (Hermida)

Folosirea

În Uniunea Europeană, atazanavirul potențat (Reyataz) se administrează o dată pe zi sub forma unei capsule de 300 mg cu o doză de 100 mg de ritonavir. De asemenea, poate fi dozat cu două capsule de 150 mg plus o capsulă de 100 mg de ritonavir (Norvir) o dată pe zi. Atazanavirul este aprobat pentru a fi utilizat de către persoanele care nu urmează un tratament și de către persoanele cu experiență de tratament în Statele Unite și în Uniunea Europeană.

Atazanavirul poate fi, de asemenea, administrat o dată pe zi sub formă de o singură pastilă combinată în doză fixă cu agentul de stimulare cobicistat. Acest produs este aprobat în Uniunea Europeană sub denumirea de Evotaz. A se vedea Evotaz pentru mai multe detalii.

În Statele Unite, doza aprobată pentru persoanele care nu urmează un tratament este de 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir o dată pe zi cu alimente sau atazanavir 400 mg o dată pe zi cu alimente. Dacă se administrează în asociere cu efavirenz sau tenofovir, ambele medicamente se administrează în mod normal, dar recomandarea este de a utiliza atazanavir potențat (300mg/r 100mg o dată pe zi).

Dacă se utilizează atazanavir nepotențat, persoanele naive de tratament trebuie să evite asocierea de didanosină cu înveliș enteric cu tenofovir. (NIAID)

Persoanele cu experiență de tratament trebuie să ia 300mg de atazanavir/100mg de ritonavir zilnic cu alimente. Nu se recomandă atazanavirul neîmbogățit.

Dosarele experimentale de 300 sau 400mg atazanavir plus 200mg ritonavir au demonstrat că îmbunătățesc expunerea la atazanavir la persoanele cu niveluri suboptime la doza standard îmbogățită. (Harris)

Un studiu de dozare la voluntari HIV-negativi a constatat că administrarea a 400mg de atazanavir cu alimente a crescut concentrațiile medicamentului cu 35 până la 70%, astfel încât administrarea medicamentului fără alimente ar putea duce la neatingerea țintelor farmacocinetice necesare pentru eficacitate. De asemenea, atazanavirul nu trebuie administrat împreună cu inhibitori ai pompei de protoni sau antiacide, deoarece ASC a atazanavirului este diminuată în cazul administrării concomitente.

Atazanavirul nu trebuie utilizat la persoanele cu afectare hepatică severă. O reducere a dozei la 300 mg o dată pe zi trebuie făcută pentru o persoană cu afectare hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). În cazul unei leziuni hepatice ușoare, trebuie utilizat cu prudență.

Persoanele naive de tratament cu insuficiență renală în stadiu terminal gestionate prin hemodializă trebuie să primească 300mg de atazanavir cu 100mg de ritonavir. Atazanavirul nu trebuie administrat persoanelor cu experiență de tratament cu boală renală în stadiu terminal gestionate cu hemodializă. (Bristol Myers-Squibb)

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare asociate cu atazanavir (Reyataz) sunt cefaleea, greața, erupțiile cutanate, diareea și vărsăturile. Cu toate acestea, studiul 045 a concluzionat că efectele secundare gastrointestinale sunt mai puțin frecvente la persoanele care iau atazanavir potențat cu ritonavir (Norvir) decât la cele care iau lopinavir (Kaletra) potențat cu ritonavir. (Johnson)

Hiperbilirubinemie

Efectul secundar major asociat cu tratamentul cu atazanavir este hiperbilirubinemia, o creștere a nivelului de bilirubină în sânge. Bilirubina este un produs rezidual rezultat din descompunerea globulelor roșii din sânge. Deși nu este dăunătoare din punct de vedere clinic, studiile au arătat că până la 45% dintre persoanele care iau atazanavir pot dezvolta hiperbilirubinemie. Nivelurile crescute de bilirubină pot provoca icter, o îngălbenire a pielii și a albului ochilor.

Hiperbilirubinemia tinde să apară în prima săptămână de la începerea tratamentului cu atazanavir, dar nu provoacă întotdeauna icter. Într-un studiu amplu efectuat pe persoane care au inițiat tratamentul antiretroviral, 33% din cele aproape 400 de persoane au dezvoltat hiperbilirubinemie severă, dar mai puțin de 1% au întrerupt tratamentul din cauza creșterilor bilirubinei și numai 5% au dezvoltat icter. (Squires)

S-a demonstrat că cei care au o anumită versiune a genei pentru o enzimă implicată în metabolismul bilirubinei prezintă un risc crescut de a dezvolta hiperbilirubinemie atunci când iau atazanavir. (O’Mara) O variantă a genei 1 de rezistență la mai multe medicamente este, de asemenea, legată de nivelurile de atazanavir și de riscul de hiperbilirubinemie. (Rodríguez-Nóvoa) Polimorfismele la MDR1-3435 influențează semnificativ concentrațiile plasmatice de atazanavir, la fel ca și alți factori. Riscul de hiperbilirubinemie severă crește și mai mult în prezența alelei UGT1A1-TA7.

Lipodistrofie

Diverse studii comparative au sugerat că atazanavirul poate să nu perturbe lipidele în aceeași măsură ca alți inhibitori de protează. Într-un studiu care a comparat atazanavirul și nelfinavirul (Viracept), atazanavirul nu a fost asociat cu creșteri semnificative ale nivelurilor de colesterol sau trigliceride. În schimb, au apărut creșteri semnificative ale lipidelor în brațul cu nelfinavir. (Murphy) Acest lucru a fost confirmat într-un al doilea studiu similar, care a comparat cele două medicamente. (Sanne) Studiile 043 și 045 au arătat, de asemenea, că atazanavirul a avut un profil lipidic superior celui al lopinavirului, chiar și atunci când fiecare medicament este combinat cu ritonavir. (Nieto-Cisneros)

Există, de asemenea, unele dovezi că atazanavirul poate inversa creșterile lipidice cauzate de alți inhibitori de protează. Într-un studiu, trecerea de la tratamentul pe bază de nelfinavir la cel pe bază de atazanavir a readus lipidele la nivelurile anterioare tratamentului după trei luni, menținând în același timp supresia virală timp de cel puțin 36 de săptămâni după trecere. (Wood) Aceste constatări au fost confirmate în cel puțin alte trei studii.(Markowitz) (Martinez) (Gatell)

Atazanavirul are, de asemenea, mai puține efecte asupra nivelului lipidelor din sânge decât inhibitorul nenucleozidic al transcriptazei inverse (INNTI) efavirenz (Sustiva). De exemplu, un studiu amplu care a comparat efavirenz și atazanavir a constatat că beneficiarii de efavirenz au fost semnificativ mai predispuși la creșteri ale colesterolului cu lipoproteine cu densitate scăzută (LDL sau „rău”) și ale trigliceridelor. Cu toate acestea, rata de întrerupere a tratamentului a fost similară în cele două brațe ale studiului. (Squires)

Cele două grupuri de participanți au înregistrat, de asemenea, creșteri similare ale nivelului de grăsime sub piele și în jurul organelor, ceea ce sugerează că atât atazanavirul, cât și efavirenz pot reduce riscul de pierdere de grăsime datorat tratamentului cu inhibitori nucleozidici ai transcriptazei inverse (INRT). (Jemsek)

Alte reacții adverse

Un număr mic de persoane tratate cu atazanavir au prezentat tulburări cardiace. Monitorizarea electrocardiogramei este recomandată pentru persoanele cu afecțiuni cardiace existente sau care iau medicamente cunoscute ca afectând funcția cardiacă. Cu toate acestea, un grup de experți care a evaluat atazanavirul în vederea aprobării a constatat că acesta nu reprezintă un motiv de îngrijorare mai mare decât alți inhibitori de protează.

Aproximativ 6% dintre persoanele care iau atazanavir dezvoltă, de asemenea, o erupție cutanată, care poate necesita întreruperea tratamentului în câteva cazuri. (Ouagari)

Rezistență

Ca și în cazul tuturor celorlalte medicamente anti-HIV, după o perioadă de tratament pot apărea tulpini de HIV care sunt rezistente la atazanavir (Reyataz). Apariția tulpinilor rezistente la medicament coincide cu o scădere a eficacității medicamentului.

Studii ale izolatelor virale au constatat că virusurile rezistente doar la nelfinavir și ritonavir aveau mai multe șanse de a fi sensibile la atazanavir decât virusurile rezistente la trei sau mai mulți inhibitori de protează. (Colonno, 2002) (Naeger) (Pellegrin) (Colonno, 2003)

Interacțiuni medicamentoase

Ca și alți inhibitori de protează, atazanavirul (Reyataz) este metabolizat prin intermediul sistemului citocrom P450 și este un inhibitor specific al enzimei CYP3A4. Acest lucru înseamnă că poate interacționa cu o mare varietate de medicamente metabolizate, de asemenea, prin această cale.

Multe alte medicamente care utilizează enzima CYP3A4 nu trebuie administrate împreună cu atazanavir, deoarece nivelurile acestora pot fi crescute în organism. Acestea includ:

• Alfuzosin
• Astemizol
• Bepridil
• Cisapridă
• Colchicina la persoanele cu insuficiență renală sau hepatică

.

• Tartrat de ergotamină (Cafergot / Migril)
• Acetat de flecainidă (Tambocor)
• Fluticasonă propionat (Flixotide)
• Halofantrină
• Hipericină (St. John’s wort)
• Lovastatină
• Lumefantrină
• Midazolam (Hypnovel)
• Pimozid (Orap)
• Propafenonă (Arythmol)
• Quinidină (Kinidin Durules)
• Rifampicină (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatină (Zocor)
• Terfenadină
• Triazolam
• Voriconazol (Vfend).

Atazanavirul inhibă, de asemenea, P-glicoproteina și proteina asociată rezistenței la mai multe medicamente, care pompează substanțele străine, inclusiv unele medicamente, în afara celulelor. Acest lucru ar putea explica observația conform căreia tulburările de sânge cauzate de multe medicamente de chimioterapie sunt mai severe la persoanele care iau inhibitori de protează.

Când atazanavirul este administrat împreună cu medicamente pentru tratarea bolii de reflux acid și a simptomelor asociate, ASC a atazanavirului scade semnificativ. Studiile au arătat că administrarea atazanavirului împreună cu inhibitori ai pompei de protoni, cum ar fi omeprazol (Losec) și esomeprazol (Nexium) sau blocante ale receptorilor H2 (de exemplu, ranitidină/Zantac și cimetidină/Dyspamet, Tagamet) determină scăderea concentrațiilor de atazanavir în sânge la persoanele HIV-negative.

Inhibitorii pompei de protoni nu trebuie utilizați la persoanele cu experiență de tratament care primesc atazanavir. La persoanele naive de tratament, doza de inhibitor al pompei de protoni nu trebuie să depășească o doză comparabilă cu omeprazol 20 mg și trebuie administrată cu aproximativ 12 ore înainte de doza de atazanavir/ritonavir 300/100 mg.

Potrivit prospectului Bristol-Myers Squibb, la persoanele naive de tratament care iau omeprazol (sau alte medicamente inhibitoare ale pompei de protoni) cu un regim care conține atazanavir scade expunerea la atazanavir cu 30 până la 65%. Atunci când utilizarea celor două medicamente este inevitabilă, medicamentele trebuie luate la interval de 12 ore, se recomandă o monitorizare clinică atentă și se recomandă o creștere a dozei de atazanavir la 400 mg suplimentată cu 100 mg de ritonavir.

La persoanele cu experiență de tratament care urmează un regim care conține atazanavir, doza de antagonist al receptorilor H2 nu trebuie să depășească echivalentul dozei de 20 mg de famotidină administrată de două ori pe zi. Atazanavirul și ritonavirul trebuie administrate simultan cu antagonistul de receptori H2 sau la cel puțin 10 ore după acesta.

Această recomandare a fost emisă în ciuda unui studiu anterior efectuat la persoane seropozitive care nu a reușit să demonstreze reducerea nivelurilor de atazanavir atunci când a fost combinat cu doze mici de ritonavir. (Guiard-Schmid, 2005) În acel studiu, inhibitorii de pompă de protoni nu au avut un efect semnificativ asupra rezultatelor terapiei antiretrovirale care conținea atazanavir potențat cu ritonavir.(Furtek) Investigatorii studiului susțin că efectele omeprazolului pot fi mai puțin importante la persoanele cu HIV din cauza posibilelor niveluri reduse de acid gastric. Este posibil ca diferențele de proiectare a studiilor și variabilitatea nivelurilor medicamentelor să fi condus, de asemenea, la confuzie în ceea ce privește relația dintre aceste medicamente. (Guiard-Schmid, 2006)

Când atazanavirul este administrat împreună cu efavirenz (Sustiva), nivelurile de atazanavir sunt reduse cu aproximativ 70%. Adăugarea unei doze mici de ritonavir contracarează acest efect la voluntarii HIV-negativi, dar un mic studiu a constatat că acest lucru ar putea să nu fie valabil la persoanele cu HIV. (Tackett) (Poirier) (Dailly) Un efect similar al nevirapinei a fost, de asemenea, observat într-un mic studiu. Ambele medicamente sunt inductori CYP3A4, ceea ce înseamnă că accelerează metabolizarea altor medicamente metabolizate pe aceeași cale. (Kaul)

Combinarea atazanavirului cu tenofovir (Viread) poate expune o persoană la riscul de eșec al tratamentului, deoarece tenofovirul poate reduce nivelurile de atazanavir cu până la 40%. (Agarwala, 2005) (Taburet) Atazanavirul poate crește, de asemenea, probabilitatea apariției evenimentelor adverse asociate tenofovirului, inclusiv a tulburărilor renale. Medicii trebuie să ia în considerare creșterea nivelurilor de atazanavir cu ritonavir, dacă atazanavirul și tenofovirul trebuie să fie utilizate împreună, deși studiile au arătat că acest lucru nu reușește întotdeauna să restabilească nivelurile de atazanavir (NIAID)

Sildenafilul este contraindicat atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare.

Atazanavirul este contraindicat pentru utilizarea cu combinația de antivirale directe pentru hepatita C elbasvir/grazoprevir (Zepatier). Nu se recomandă utilizarea simeprevirului (Olysio) cu atazanavir. Doza zilnică de daclatasvir (Daklinza) trebuie redusă la 30 mg atunci când se utilizează cu atazanavir.

Câteva medicamente necesită ajustarea dozei atunci când sunt administrate cu atazanavir. Următoarele medicamente trebuie administrate la doze mai mici:

• Claritromicina (Klaricid / Klaricid EC): doza trebuie redusă la jumătate.
• Diltiazem (Tildiem / Angiozem / Optil): doza trebuie redusă la jumătate.
• Rifabutin (Mycobutin): doza trebuie redusă cu până la 75% (150 mg în fiecare zi sau de trei ori pe săptămână) atunci când atazanavirul este dozat cu 400 mg o dată pe zi. (Agarwala, 2002)

S-a observat că atazanavirul crește nivelul contraceptivelor hormonale etinilestradiol și noretindronă. Nu sunt disponibile în prezent îndrumări privind reducerile de doză adecvate sau interacțiunile cu alte contraceptive. De asemenea, au fost raportate cel puțin trei cazuri de niveluri crescute de buprenorfină, care este utilizată pentru tratarea dependenței de opiacee, la persoanele care iau atazanavir. (Bruce) Poate fi necesară o reducere a dozei. În schimb, nu este necesară ajustarea dozei de metadonă (Methadose). (Friedland)

Copii

Atazanavirul potențat cu ritonavir combinat cu doi inhibitori nucleozidici ai transcriptazei inverse (INRT) este un regim de tratament de primă linie preferat pentru copiii cu vârste cuprinse între 6 și 18 ani în ghidurile de tratament din SUA și Europa (PENTA).

Dosarea de atazanavir la copiii cu vârsta de până la 18 ani se bazează pe greutatea corporală, dar nu trebuie să depășească niciodată doza recomandată pentru adulți. Atazanavirul cu întărire cu ritonavir poate fi utilizat la toți copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 18 ani, indiferent de experiența antiretrovirală.

În SUA, dacă o persoană naivă de tratament cu vârsta de 13 ani și peste și cu o greutate de cel puțin 39 kg nu poate tolera ritonavirul, doza recomandată este de atazanavir 400 mg o dată pe zi cu alimente.

Nu se recomandă utilizarea atazanavirului la copiii cu vârsta mai mică de 6 ani; fără ritonavir la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani sau pentru orice copil a cărui greutate este mai mică de 25kgs.

Atazanavirul nu poate fi utilizat la sugari din cauza riscului de kernicterus, un tip de afectare cerebrală cauzată de niveluri excesive de bilirubină.

Sarcina

Datorită variațiilor substanțiale ale nivelurilor de medicament în timpul sarcinii, atazanavirul trebuie utilizat numai cu o doză de rapel de ritonavir.

.