Sindromul fosfoinositid-3-kinază delta 1 și 2 activată (APDS 1 și APDS 2): asemănări și diferențe bazate pe prezentarea clinică la doi băieți

BY admin
|

Cazul 1

Băiatul de 13 ani s-a născut la termen în urma unei sarcini fără complicații (prima sarcină, prima naștere). Pacientul a fost adus pe lume prin cezariană din cauza riscului de suferință fetală, în stare generală bună, cu o greutate la naștere de 3900 g și o lungime corporală de 57 cm. În antecedentele familiale existau alergii la polen și picioare la unchiul matern. Perioada neonatală a fost complicată de o pneumonie congenitală. Începând cu vârsta de 6 luni, băiatul a suferit frecvent de infecții cronice recurente ale căilor respiratorii inferioare. Procesul de diagnosticare efectuat în ambulatoriu, a exclus fibroza chistică și a fost diagnosticat cu astm. Încă din perioada neonatală, pacientul a prezentat diaree cu exacerbare periodică, cu câteva scaune pe zi. În timpul unui episod de exacerbare a diareei, Staphylococcus aureus a fost izolat din cultura scaunului. A fost diagnosticată o infecție gastrointestinală și a fost utilizată terapia cu antibiotice. Din cauza unei suspiciuni de tulburare imunitară, băiatul în vârstă de 3 ani a fost trimis la Departamentul de Pediatrie, Hematologie și Oncologie pentru diagnosticare imunologică. Examenul fizic a demonstrat paloare a pielii, amigdale palatine hipertrofice (tip 4 în clasificarea Pirquet), hepatomegalie (cea mai mare dimensiune a fost de 13 cm) și splenomegalie (cea mai mare dimensiune a fost de 11 cm) (tabelul 1). Anomaliile din rezultatele de laborator au inclus anemie hipocromă cu o concentrație normală de feritină, hipogamaglobulinemie, un titru de anticorpi anti-HBs a fost de 1,0 mUI/ml, un titru de CMV-IgG a fost < 0,2 UI/ml și concentrația de izohemaglutinine a fost de 1. Analiza subpopulațiilor limfocitare a arătat o scădere a procentelor și a numărului absolut de limfocite B și de celule T-helper, împreună cu o creștere a proporției și a numărului absolut de limfocite T-citotoxice. Populația de limfocite T-helper conținea un procent mai mic decât în mod normal de celule naive și o proporție normală de celule cu memorie, în timp ce în populația de limfocite T-citotoxice s-a observat o ușoară creștere a proporției de celule naive și un procent considerabil ridicat de celule cu memorie, ceea ce ar putea reflecta infecțiile frecvente pe care le avea pacientul . Rezultatele testelor de laborator sunt rezumate în tabelul 2. Băiatul a fost calificat pentru terapie de substituție cu imunoglobulină. Din cauza anemiei concomitente și a hepatosplenomegaliei, fluxul doppler în vasele hepatice a fost examinat pentru a exclude un potențial tromboembolism. S-a observat un flux normal prin vena portală la o viteză de 22-25 cm/s. În plus, pacientul a fost supus unei gastroscopii, care a evidențiat semnele unei gastro-duodenite cronice și vase venoase dilatate ale fundului și denivelări semnificative ale mucoasei gastrice și duodenale, ceea ce sugerează o hipertensiune portală precoce. În plus, infecția cu Helicobacter pylori a fost diagnosticată pe baza examenului histopatologic al probelor de biopsie gastrointestinală.

Tabelul 2 Rezultatele analizelor de laborator la pacienții prezentați

Prezentarea clinică a ridicat suspiciunea de tulburare de imunodeficiență congenitală. Diagnosticele diferențiale au inclus sindromul hiper IgM, boala limfoproliferativă legată de X (XLP) și CVID, dar adevărata cauză a afecțiunilor nu a fost stabilită până în acest moment. În anii următori, băiatul a prezentat o esofagită hemoragică masivă cu suprainfecție fungică, a fost diagnosticat cu inflamație colorectală cronică, sinuzită cronică și bronșită și a prezentat semne de limfoproliferare cu progresie treptată (Fig. 1). La șase ani de la trimiterea inițială, pacientul a fost în cele din urmă diagnosticat cu APDS 1 pe baza rezultatului NGS efectuat în străinătate. Mutația E1012K a fost găsită în PI3KCD . Familia pacientului nu a fost testată pentru mutația de mai sus. Din cauza fenotipului nefavorabil al bolii (limfoproliferare masivă cu risc de transformare neoplazică, infecții respiratorii rezistente la terapia de substituție cu imunoglobuline, infecții adenovirale, citomegalie și calitate generală slabă a vieții), băiatul a fost calificat pentru transplant alogen de celule stem hematopoietice (allo-HSCT) de la fratele său sănătos histocompatibil. În conformitate cu liniile directoare EBMT/ESID pentru transplantul de celule hematopoietice pentru imunodeficiențe primare, a fost utilizat un regim de condiționare mai puțin toxic, cu busulfan intravenos (2,8 mg/kg pe zi timp de 4 zile), fludarabină (45 mg/m2 pe zi timp de 4 zile) și globulină antilimfocitară (8 mg/kg la 3 zile timp de 4 zile). În prezent, la 5 ani de la allo-HSCT, băiatul prezintă chimerism complet al donatorului, nu prezintă semne de reacție activă grefă versus gazdă și o reconstituire imunologică completă. Limfoproliferarea patologică non-neoplastică s-a rezolvat complet, iar băiatul nu necesită terapie de substituție cu imunoglobulină. După allo-HSCT, pacientul a fost supus unei revaccinări complete. Singura problemă de sănătate prezentă în prezent la băiat este sinuzita paranazală cronică.

Fig. 1
figură1

Tomografia computerizată de înaltă rezoluție care documentează limfoproliferarea severă în cadrul ganglionilor limfatici mediastinali ai băiatului de 8 ani.ani cu APDS 1

Cazul 2

Cel de-al doilea pacient a fost un băiat în vârstă de 11 ani, cu un istoric familial remarcabil (mama după tratament anti-limfom și nefrectomie). Băiatul s-a născut la termen în urma unei sarcini fără complicații (a 4-a sarcină, a 2-a naștere). Pacientul a fost adus pe lume prin cezariană din cauza stării post-nefrectomie a mamei sale, în stare generală bună, cu o greutate la naștere de 3300 g și o lungime corporală de 55 cm. În perioada neonatală, băiatul a prezentat anomalii ale tonusului muscular, care s-au rezolvat după reabilitare. De la începutul acestei vieți, pacientul a prezentat semnele unei tulburări de creștere; diagnosticele diferențiale au inclus funcția tiroidiană anormală, hipoparatiroidismul, insuficiența suprarenală, boala celiacă și sindromul Silver-Russel, dar toate aceste afecțiuni au fost în cele din urmă excluse. Începând din copilăria timpurie, băiatul a suferit de infecții respiratorii recurente, în principal bronșită și pneumonie. La vârsta de 9 ani, pacientul a prezentat multiple episoade de infecții recurente ale căilor respiratorii superioare, inclusiv sinuzită și otită medie, împreună cu câteva episoade de bronșită. Analiza nivelurilor de imunoglobulină efectuată în ambulatoriu a relevat concentrații extrem de scăzute de IgA, IgM și IgG. Băiatul a fost trimis la Departamentul de Pediatrie, Hematologie și Oncologie pentru diagnosticare imunologică suplimentară. Examenul fizic a evidențiat deficite de greutate corporală și înălțime (sub percentila a 3-a pentru vârstă și sex), semne de dismorfopatie facială (față triunghiulară cu neurocraniu disproporționat de mare, hipertelorism, ochi înclinați în jos, rădăcină nazală largă, urechi joase), limbă geografică și papile proeminente la baza limbii. Analiza subpopulațiilor limfocitare a demonstrat o scădere a procentului și a numărului absolut de celule B, cu tulburări profunde în distribuția limfocitelor CD3+CD4+CD45RO+ (memorie) (proporție diminuată cu o proporție normală de celule naive, CD3+CD4+CD45RA+) și a limfocitelor T CD8+ (o creștere semnificativă a proporției de celule memorie, cu o scădere a proporției de celule naive) (tabelul 2). Testarea imunității umorale a confirmat incapacitatea completă de a sintetiza anticorpi specifici. Ecografia ganglionilor limfatici a arătat o limfoproliferare sistemică cu fenotip reactiv. Rezultatele au ridicat suspiciunea unei CVID. Un alt diagnostic potențial a fost un sindrom genetic asociat cu PID, deficitul de creștere și dismorfia facială. Pacientul a fost calificat pentru testarea pe bază de NGS, care a demonstrat o mutație în gena PI3KR1 (NM_181523.2); rezultatul a fost confirmat ulterior prin secvențiere directă. Familia pacientului nu a fost testată pentru mutația de mai sus. Diagnosticul final de APDS 2 a fost stabilit la 9 luni după ce a fost ridicată o suspiciune inițială de tulburare de imunodeficiență.

În prezent, băiatul se află sub tratament de substituție cu imunoglobulină subcutanată, ceea ce a contribuit la o reducere semnificativă a incidenței infecțiilor oportuniste și la o scădere a severității limfoproliferării. Deoarece pacientul a prezentat un deficit de înălțime, părinții săi au aranjat și finanțat terapia cu hormon de creștere la o clinică privată, în ciuda unei opinii scrise a imunologului cu privire la eficiența discutabilă a unui astfel de tratament la un copil cu APDS 2 . Tratamentul a fost întrerupt după un an: băiatul a câștigat 2 cm în înălțime, dar punerea în aplicare a terapiei hormonale a coexistat cu o exacerbare substanțială a procesului limfoproliferativ sistemic. În plus, papilele linguale hiperplazice au provocat dificultăți de respirație care au dus la insuficiență respiratorie acută. Băiatul a necesitat internarea în Unitatea de Terapie Intensivă, intubare și suport respirator. Papilele hiperplazice de la baza limbii au trebuit să fie îndepărtate chirurgical. Examinarea histopatologică a specimenelor chirurgicale a confirmat infiltrarea limfatică benignă masivă. După întreruperea tratamentului cu hormoni de creștere, dimensiunea ganglionilor limfatici din toate localizările a scăzut considerabil și, potrivit părinților băiatului, calitatea vieții acestuia a revenit la nivelul de dinaintea tratamentului (tabelul 1).

.