Abernethy syndrom hos slovenska barn: Fem fallrapporter och litteraturgenomgång

Den första fallserien med 19 patienter rapporterades i litteraturen 1997 av Howard och Davenport. Antalet rapporterade fall ökar dock. År 2013 identifierade Sokollik et al 316 publicerade fall och fram till 2019 hade mer än 310 fall av enbart den extrahepatiska typen av CPSS publicerats. Under en 15-årsperiod (2004-2019) diagnostiserades fem barn med CPSS vid universitetssjukhuset för barn i Ljubljana. Två av våra patienter hade en intrahepatisk CPSS och tre hade en extrahepatisk CPSS – ett förhållande på 2:3 som är mycket likt befintliga rapporter. Bland barnen med extrahepatisk CPSS hade dock två av våra patienter typ 1A och en patient typ 1B extrahepatisk CPSS, vilket skiljer sig från en nyligen genomförd observationsbaserad, internationell studie av Baiges et al, som fann att extrahepatisk CPSS av typ 1A var den mest sällsynta och endast utgjorde 11 % av alla extrahepatiska CPSS i deras serie.

I våra patienter var medelåldern vid diagnosen fyra år (intervall från mindre än 1 mo till 14 år), vilket är betydligt senare än vad som rapporterades av Kim et al, som beskrev att sju av tio barn diagnostiserades vid en ålder yngre än 1 mo, men i överensstämmelse med en större serie av Sokolik et al, där 66 % av patienterna diagnostiserades före 12 års ålder. En av våra patienter var kvinna, de andra var män. I motsats till detta finns det ingen tydlig manlig eller kvinnlig övervikt hos patienter med CPSS som rapporterats i litteraturen, med 56 % män och 44 % kvinnor drabbade, men intrahepatiska shuntar har tidigare rapporterats vara vanligare hos manliga patienter.

CPSS, särskilt extrahepatiska shuntar av typ 2, uppträder ofta i samband med andra medfödda missbildningar, vilket också gällde för fyra av fem beskrivna patienter. Två patienter hade medfödda missbildningar av det perifera kärlsystemet: Patienten med intrahepatisk CPSS hade en kärlmissbildning på vänster axel och patienten med extrahepatisk CPSS av typ 1A hade en kärlmissbildning på höger ben, diagnostiserad som Klippel-Trénaunays syndrom. Flickan med typ 1B extrahepatisk CPSS föddes med ASD typ secundum och den andra beskrivna patienten hade ett medfött duodenalmembran. Medan medfödda hjärtmissbildningar finns hos 20-30 % av CPSS-patienterna har associationen med Klippel-Trénaunays syndrom, som faktiskt var ledtråden för upptäckten av CPSS hos en av våra patienter, sällan beskrivits.

Kliniska kännetecken för CPSS kan delas in i flera olika typer beroende på deras patofysiologi.

Den otillräckliga näringstillförseln till levern på grund av bristande blodflöde kan orsaka intrauterin tillväxthämning. Intrauterin tillväxtbegränsning drabbar upp till 50 % av barn med CPSS, men den fanns bara hos en av våra patienter, hos vilken bristen på portalvenöst blodflöde också orsakade anoxisk-ischemisk neonatal kolestas. Neonatal kolestas kan vara en del av den kliniska bilden och har beskrivits i 24 av 265 kliniska fall av CPSS. I 10 av dem var det dessutom ett första tecken som föranledde ytterligare diagnostisk utredning, i likhet med vårt fall. Sökning efter CPSS bör därför ingå i den neonatala kolestasi-utredningen.

På grund av avledningen av metaboliter och vasoaktiva mediatorer från det splankniska venösa systemet direkt till den systemiska cirkulationen kan galaktosnivån i blodet och ammoniakhalten i blodet vara förhöjd och portosystemisk encefalopati, hepatopulmonärt syndrom eller pulmonell arteriell hypertoni med hjärtsvikt kan utvecklas. Neonatal hypergalaktosemi med normala enzymaktiviteter upptäcktes hos två av våra patienter. Enligt den publicerade litteraturen förekommer hypergalaktosemi hos upp till 70 % av nyfödda med CPSS och vice versa – uppgifter visar att cirka 60 % av nyfödda med persisterande galaktosemi utan enzymbrist har CPSS. En CPSS kan också leda till hyperammonemi, som finns hos alla utom en patient i vår fallserie, samt portosystemisk encefalopati, med ett spektrum av olika neurologiska manifestationer – från episoder av letargi eller irritabilitet med agitation, till intellektuell funktionsnedsättning och beteendeproblem. Typiska för portosystemisk encefalopati, men som ibland upptäcks med enbart portosystemisk shuntning, är långsamma vågor på EEG, varav en minimal grad förekom hos en patient under spädbarnsåren, medan hans hyperammonemi var väl kontrollerad med konservativ behandling, och en hög signalintensitet i globus pallidus på hjärnans MRT, som förekom vid tidpunkten för diagnosen hos två av våra patienter. Denna förändring tros vara relaterad till hypermanganemi. Takama et al har tidigare rapporterat om ett fall av en 1 år och 7 månader gammal flicka med två intrahepatiska portosystemiska shuntar, som hade hypermanganesemi och onormal globus pallidus-hyperintensitet som försvann efter behandling med en höger hepatektomi. Nivåer av mangan i serum har inte mätts hos våra patienter.

En annan vanlig komplikation till CPSS är porto-pulmonell arteriell hypertension, som kan förekomma hos barn i alla åldrar och med alla anatomiska typer av shuntar och som ofta kan vara en första presenterande sing av CPSS, vilket vi beskrev i fall nummer 3. Eftersom det kan leda till höger hjärtsvikt och död är screening genom klinisk historia, fysisk undersökning och ekokardiografi nödvändig hos alla barn med CPSS, och betydande porto-pulmonell hypertension är en av indikationerna för kirurgisk behandling av CPSS.

En av våra patienter (fall 4) började också få hypoglykemiska episoder när han var fyra år gammal, vilket är en av de mer sällsynta kliniska komplikationerna av CPSS och har beskrivits mest hos nyfödda, hos vilka det kan vara kliniskt mycket allvarligt och ihållande och sannolikt beror på hyperinsulinism på grund av minskad hepatisk nedbrytning av insulin. I vårt fall svarade patienten väl på ett ökat oralt glukosintag.

Till detta kommer att det vid CPSS finns en ökad incidens av benigna och maligna hepatiska lesioner som antas vara kopplade till minskad perfusion av hepatisk vävnad med portalblod och samtidigt ökat hepatiskt arteriellt blodflöde. Godartade levertumörer förekom hos två patienter med extrahepatisk CPSS i vår serie. Hos den ena av dem hittades CPSS tillfälligt under en diagnostisk utredning för tumörbildning i den högra leverloben, som utfördes på grund av förhöjda leverenzymer. Den andra patienten med neonatalt diagnostiserad CPSS (fall 4) hade haft förhöjda alfa-fetoproteinnivåer sedan nyföddhetsperioden och hade flera tumörbildningar, som observerades på US när han var fyra år gammal. Eftersom dessa förändringar var stabila och hade det amerikanska utseendet av regenerativa knölar har ingen invasiv behandling varit nödvändig hittills. Båda patienterna fortsätter att få seriella bildundersökningar för att upptäcka eventuella maligna förändringar.

Vi presenterar också två ovanliga komplikationer till CPSS, övre gastrointestinal blödning och osteoporos.

Den första patienten presenterade en svår, återkommande gastrointestinal blödning, vilket är en sällsynt klinisk manifestation av CPSS. Gastrointestinal blödning vid CPSS rapporterades tidigare 2015 av Gong et al, som beskrev sex patienter som initialt presenterades med blödning från den nedre mag-tarmkanalen och som alla visade sig ha superior rektalven och kolonvaricer på grund av en extrahepatisk shunt som dränerade portalblodet in i vena iliaca via vena mesenterica inferior. Detta rapporterades också vara den vanligaste typen av CPSS i samband med gastrointestinal blödning av Kobayashi et al, som granskade de kliniska egenskaperna hos 136 publicerade fall av extrahepatisk CPSS, varav 8 % var associerade med gastrointestinal blödning. I motsats till den vanligaste rapporterade associeringen av gastrointestinal blödning med extrahepatisk CPSS hade den patient vi beskriver en intrahepatisk CPSS mellan den vänstra portalen och den vänstra hepatiska venen. Han presenterade melena, vilket tyder på att blödningen var av övre gastrointestinal ursprung och inte berodde på rektal- eller kolonvaricer, vilket beskrivs av Gong et al Av de tidigare publicerade fallen av CPSS med gastrointestinal blödning var det bara en patient som rapporterades av Alomari et al som hade en intrahepatisk CPSS, vilket vår patient hade. De föreslog att blödningen orsakades av att det mesenteriska blodflödet avleddes från tarmen, vilket resulterade i relativ intestinal slemhinneischemi, med diffusa erosiva förändringar i tarmen. Hos vår patient sågs en framträdande gastrisk submucosal vaskulatur (som överensstämde med hypertensiv gastropati) två år efter hans första presentation, då buk-CT med kontrast också visade ett förstorat venöst plexus vid magsäckens trumma. Detta fynd är dock något ovanligt eftersom portal hypertension normalt inte utvecklas vid CPSS, eftersom blodet flyter lätt genom shunten.

Osteoporos förekom hos två av våra patienter: Hos en 14-årig flicka var svår osteoporos det första kliniska tecknet på CPSS, och en pojke upptäcktes ha osteoporos fyra år efter att han diagnostiserats med CPSS (fall 4). Det är känt att kolestatisk leversjukdom ofta åtföljs av hepatisk osteodystrofi, men såvitt vi vet har sambandet mellan osteoporos och CPSS inte tidigare studerats. Svår osteoporos rapporterades hos en 17-årig patient med extrahepatisk CPSS och flera andra samtidiga anomalier i en fallserie av Ponziani et al, men detta samband har inte undersökts vidare. Studier om hepatisk osteodystrofi postulerar dock att förutom hepatisk dysfunktion skulle portalblodflödesavvikelser och malabsorption kunna bidra till patogenesen. van der Merwe et al visade att portosystemisk shunt är en viktig patogen faktor som orsakar benförlust hos råttor, men denna patofysiologiska mekanism har ännu inte studerats hos människor. Avvikelser i D-vitaminmetabolismen eller D-vitaminbrist kan också spela en roll i utvecklingen av osteoporos vid CPSS. Flickan med svår osteoporos (fall 5) visade sig ha 25-OH-vitamin D, på den nedre gränsen för normalvärdet och hos pojken från fall 4 utvecklades osteoporos trots tillskott av vitamin D3. Andra patienter i vår serie hade också brist på D-vitamin och andra fettlösliga vitaminer och får regelbunden substitutionsbehandling. Detta understryker vikten av att kontrollera nivåerna av fettlösliga vitaminer hos patienter med CPSS. Inga kliniska rapporter har hittills belyst denna fråga, med undantag för koagulopati som återspeglas i förlängd protrombintid, vilket beskrevs hos 31 av 77 patienter som granskades av Bernard et al och hos 2 av 3 patienter från en fallserie av Fu et al. Bland våra patienter upptäcktes koagulopati som reagerade på K-vitaminsubstitution hos tre barn. En möjlig mekanism för brist på fettlösliga vitaminer vid CPSS skulle kunna vara en störning i den enterohepatiska cirkulationen av gallsyror till följd av att tarmblodet går förbi levern. Anoxisk-ischemisk kolestas på grund av underperfusion i levern kan också vara en bidragande faktor.

När det gäller behandling är ocklusion av CPSS typ 1 inte möjlig i de flesta fall, eftersom shunten är den enda möjliga dräneringsvägen för blodet från mesenterial- och mjältevenerna, vilket bäst bevisas genom portografi efter ocklusion av shunten. Det enda behandlingsalternativet för patienter utan intrahepatisk portalvenös system som utvecklar allvarliga komplikationer är därför levertransplantation, vilket utfördes hos patienten med svår porto-pulmonell hypertension från vår fallserie, hos vilken en total avsaknad av intrahepatisk portalvenös system bekräftades med wedge venografi. De två andra patienterna med extrahepatisk CPSS är kliniskt stabila och finns ännu inte på den aktiva levertransplantationslistan. Detta stämmer överens med rapporterna från Sokollik et al och Knirsch et al, som beskrev flera patienter i gott kliniskt tillstånd vid symtomatisk behandling. Det är dock viktigt att notera att vi inte utförde portografi hos dessa två patienter och att den korrekta malformationssubtypen därför kanske inte har identifierats.

Efter att ha bekräftat att det intrahepatiska portalsystemet är intakt kan partiell CPSS ockluseras antingen genom kirurgisk ligatur eller perkutant av en interventionsradiolog, vilket framgångsrikt utfördes i vårt första fall, där biopsin visade normal levervävnad med venoler närvarande i portaltriaderna

Stabilisering och regression av de lungrelaterade, neurologiska, kardiella och vaskulära komplikationerna kan förväntas efter levertransplantation eller shuntlösning. Jain et al rapporterade till exempel en markant förbättring av kliniska tecken, symtom och laboratorievärden hos alla fem patienter med extrahepatisk CPSS typ 2 som genomgick shuntligering och fullständig stängning av shunten stabiliserade eller till och med minskade det pulmonella arteriella trycket hos två av patienterna från en fallserie av Kirsch et al. Ortotopisk levertransplantation har liknande goda resultat, vilket rapporterades av Xiang et al. I vår serie upptäckte vi en förbättring av hypertensiv gastropati hos den första patienten från vår fallserie. Hos den patient som genomgick levertransplantation förbättrades inte den pulmonella hypertensionen nämnvärt, åtminstone inte på lång sikt.

I det andra barnet av våra patienter, som hade en intrahepatisk shunt som upptäcktes under den neonatala perioden, observerades en spontan regression och enligt den publicerade litteraturen kommer shunten troligen att stängas med tiden.

De huvudsakliga begränsningarna i vår studie är den relativt lilla urvalsstorleken på grund av tillståndets sällsynthet och storleken på vårt centrum, och retrospektiv dataanalys med datakvalitet som beror på noggrannheten i de medicinska journalerna och omfattningen av den diagnostiska utredningen. Eftersom patienterna diagnostiserades vid olika tidpunkter under 15-årsperioden var uppföljningens längd och åldern vid studiens slut varierande. En annan möjlig begränsning är den tidigare nämnda bristen på avbildning av portvenssystemet med portografi, vilket kan ha lett till diagnostiska fel hos några av våra patienter.