Allopregnanolons roll vid depression och ångest

Neuroaktiva steroider som allopregnanolon fungerar inte bara som transkriptionsfaktorer i regleringen av genuttrycket efter intracellulär backoxidation till 5-α-pregnansteroider, utan kan också förändra den neuronala excitabiliteten genom interaktioner med specifika receptorer för neurotransmittorer. Särskilt vissa 3α-reducerade metaboliter av progesteron såsom 3α,5α-tetrahydroprogesteron (allopregnanolon) och 3α,5β-tetrahydroprogesteron (pregnanolon) är potenta positiva allosteriska modulatorer av GABA(A)-receptorkomplexet. Under de senaste åren har nedregleringen av neurosteroidbiosyntesen diskuterats intensivt som en möjlig bidragande orsak till utvecklingen av ångest och depressiva störningar. Nedsatta nivåer av allopregnanolon i perifert blod eller cerebrospinalvätska har visat sig vara förknippade med svår depression, ångeststörningar, premenstruell dysforisk störning, negativa symtom vid schizofreni eller impulsiv aggression. Allopregnanolons betydelse för regleringen av känslor och dess terapeutiska användning vid depression och ångest kan inte bara inbegripa GABAergiska mekanismer, utan omfattar troligen också förstärkning av neurogenes, myelinisering, neuroprotektion och reglerande effekter på HPA-axelns funktion. Vissa farmakokinetiska hinder begränsar den terapeutiska användningen av naturliga neurosteroider (låg biotillgänglighet, oxidation till keton). Hittills har syntetiska neuroaktiva steroider inte kunnat etableras för behandling av ångeststörningar eller depression. Translokatorproteinet (18 kDa) (TSPO), som är viktigt för neurosteroidogenesen, har dock identifierats som ett potentiellt nytt mål. TSPO-ligander såsom XBD 173 ökar neurosteroidogenesen och har anxiolytiska effekter med en gynnsam biverkningsprofil.