AMPAKINE-föreningar är en ny potentiell behandling av andningsdepression
Läkemedelsinducerad andningsdepression är ett livshotande tillstånd som orsakas av smärtstillande, hypnotiska och anestesimediciner. Även om det är en ledande dödsorsak till följd av överdosering av vissa klasser av missbrukade läkemedel, uppstår andningsdepression också under normala, läkarövervakade förfaranden, t.ex. kirurgisk anestesi, postoperativ analgesi och som ett resultat av normal öppenvårdsbehandling av smärta från cancer, olyckor eller sjukdomar.
Majoriteten av de biverkningar som uppstår i samband med dessa läkemedel sker under dosjusteringsperioden, när två eller flera centralnervsdepressiva läkemedel tas tillsammans, eller när patienter tar förskrivna läkemedel på ett sätt som inte är avsett av läkaren.
Och även om endast 0,5 %-1,2 % av de totala läkemedelsbiverkningarna som orsakas av receptbelagda läkemedel är respiratoriska till sin natur, står dessa allvarliga biverkningar för 25 %-30 % av de läkemedelsinducerade dödsfallen. Opiater och barbiturater är de primära läkemedelsklasserna som är ansvariga för dessa effekter. Opiater omfattar de vanliga smärtstillande läkemedlen morfin, fentanyl och kodein samt de besläktade produkterna vicodin, hydrokodon och oxycontin. Barbituater omfattar de lugnande läkemedlen amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital och andra. Sömnstörningar är en annan vanlig predisponerande faktor för andningsdepression, i detta fall känd som sömnapné.
För närvarande är det enda sättet att motverka opiatinducerad andningsdepression att administrera opiatreceptorantagonister, läkemedel som blockerar effekten av opiatanalgesi. Även om detta tillvägagångssätt kan förhindra en allvarlig biverkning eller till och med döden, minskar det dramatiskt effektiviteten hos läkemedel som ges för behandling av svår smärta.
Forskare vid University of Alberta (Edmonton, AB) och Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) tror att AMPAKINE-läkemedel kan ge skydd mot läkemedelsinducerad andningsdepression, samtidigt som det lugnande eller smärtstillande läkemedlet kan fortsätta att fungera som det var tänkt.
Det läkemedel som testades i denna studie tillhör en ny klass av molekyler som kallas AMPAKINE-föreningar och som utvecklas av Cortex Pharmaceuticals, Inc. i Irvine, Kalifornien. AMPAKINE-föreningar verkar på den vanligaste excitatoriska receptorn i hjärnan, AMPA-receptorn av ”glutamattyp”, som i gnagarmodeller har visat sig öka hjärnans eget protein för att förbättra åldersrelaterade brister i minnesmekanismer. I primatmodeller har AMPAKINE-föreningar replikerat studierna hos gnagare och hos vuxna patienter som lider av Attention Deficit Hyperactivity Disorder har signifikanta kliniska och statistiska förbättringar i form av ökad uppmärksamhet och minskad hyperaktivitet observerats. Forskningen i U. Alberta ger bevis för att en annan viktig indikation för AMPAKINE är att stimulera primitiva områden i hjärnan, det s.k. pre-Botzinger-komplexet som ansvarar för andningen, utan att orsaka biverkningar. Pre-Botzinger-komplexet genererade andningsrelaterade svängningar som liknar dem som genereras av hela hjärnstammen in vitro, och neuroner med spänningsberoende pacemakerliknande egenskaper som har identifierats i denna hjärnregion.
I en studie som publicerades 2006 visade Dr. John J. Greer från U. Alberta att vissa AMPAKINE-föreningar förstärker andningsdriften och andningsrytmen på hjärnstamnivå som innehåller pre-Botzinger-komplexet hos laboratorieråttor vars andningsfrekvens avsiktligt undertryckts genom administrering av depressiva medel från centrala nervsystemet.
Dr Greer fann att andningsdepression som inducerats av dessa medel kan vändas eller förhindras hos försöksdjur med ett experimentellt AMPAKINE-läkemedel, utan att smärtlindringen eller sederingen minskar.
Greer och medarbetare behandlade råttor med den analgetiska opioiden fentanyl eller det lugnande barbituratet fenobarbital, båda vanligt förekommande i USA. Greer använde en teknik som kallas pletysmografi, som mäter blodflödet i hela kroppen, för att bestämma nivån av andningsstörningar orsakade av läkemedlen. När de drogade råttorna behandlades med AMPAKINE , upphörde andningssvårigheterna snabbt. Läkemedlet fungerade hos både nyfödda och vuxna råttor. Intressant nog påverkade inte läkemedlet i sig självt blodflödet hos djur som inte behandlades med de lugnande läkemedlen, och administreringen av läkemedlet orsakade inte heller märkbar upphetsning hos djuren.
Greer drog slutsatsen, i en studie som publicerades i det 20 september 2006 års nummer av American Journal of Respiratory Critical Care Medicine, att CX546, ”effektivt reverserar opioid- och barbituratinducerad andningsdepression utan att reversera det analgetiska svaret”.
”Dessa resultat öppnar en verklig möjlighet att kombinera en ampakinförening med vanliga barbiturater eller opiater för att minska sannolikheten för att livshotande andningsdepression uppstår”, förklarade Roger G. Stoll, Ph.D., ordförande, vd och koncernchef för Cortex.
Cortex Pharmaceuticals har ingått ett patentlicensavtal med University of Alberta för denna nya respiratoriska tillämpning för användning av AMPAKINE-föreningar. Enligt licensvillkoren kommer Cortex att utvärdera ett antal nya AMPAKINE-föreningar med låg och hög effekt för en rad nya respiratoriska tillämpningar, t.ex. andningsdepression inducerad av opiater och barbiturater till att börja med och andra som kommer att namnges vid en framtida tidpunkt. I gengäld kommer Cortex att förse universitetet med en icke offentliggjord förskottsbetalning, milstolpsersättning och royalties från kommersialiseringen av specifika AMPAKINE-läkemedel som godkänns för någon terapeutisk och/eller profylaktisk indikation i samband med andningsdepression . Dr Greer, som framgångsrikt har lämnat in ett patent för användning av AMPAKINE-läkemedel för dessa indikationer för andningsdepression, kommer att få flera års forskningsstöd från Cortex.
Cortex fokuserar på nya läkemedelsterapier för neurologiska och psykiatriska sjukdomar. Dess ledande substanser tillhör två klasser av ampakiner, som verkar på hjärnans AMPA-receptor. Ungefär 85 % av de neuroner som hanterar hjärnans elektriska aktivitet gör det genom denna receptor, som styr trafiken av neurotransmittorn glutamat. Ampakinmolekyler binder till AMPA-receptorn och gör att dess glutamatkanal förblir öppen under en längre tidsperiod, vilket gör att mer glutamat kan tränga in i cellen. Som ett resultat av detta orsakar ampakiner en förstärkning av signaler vid kopplingar mellan hjärnceller.
Förlusten av dessa förbindelser kan delvis vara ansvarig för minnes- och beteendeproblem vid Alzheimers sjukdom, neurologiska sjukdomar och till och med åldrande. Forskningsdata tyder på att ampakinmolekyler kan förbättra neurotransmittorbrister som är inblandade i schizofreni, Huntingtons sjukdom, fragilt X-syndrom och Rhetts syndrom.
Cortex utvecklar två klasser av AMPAKIN-läkemedel: Låg och hög effekt. , CX717 är ett exempel på AMPAKINE-läkemedel med låg effekt, som för närvarande befinner sig i kliniska prövningar på människor, och molekyler med hög effekt som för närvarande befinner sig i ledningsoptimering och som för närvarande testas i transgena djurmodeller för en rad olika neurodegenerativa sjukdomar . De två klasserna av AMPAKINE-läkemedel verkar på olika bindningsställen på glutamatreceptorn av AMPA-typ.
Cortex har ingått partnerskap med flera ledande läkemedelsföretag för specifika terapeutiska tillämpningar av ampakiner. Företaget har en allians med Organon Biosciences (snart en del av Schering-Plough) för AMPAKINE -baserad behandling av schizofreni och depression, och med Les Laboratoires Servier.
Studien av AMPAKINE-läkemedel vid andningsdepression öppnar ett nytt kapitel i utvecklingen av denna klass av terapeutiska läkemedel och ett potentiellt betydande genombrott för hur läkemedel mot smärta, analgesi och sedering används. ”Ampakiner kan möjliggöra förbättrad säkerhet och effektivare användning av opiatanalgetika och barbituratsederande medel”, konstaterar Dr Stoll från Cortex, ”två viktiga klasser av läkemedel för det centrala nervsystemet.”