Anemi hos för tidigt födda

Är du säker på att din patient har anemi hos för tidigt födda? Vilka är de typiska fynden för denna sjukdom?

Ansamling hos ett prematurt barn som är mindre än 32 veckors graviditet

Olämpligt lågt antal retikulocyter för anemins allvarlighetsgrad

Olämpligt låg koncentration av cirkulerande erytropoietin för den grad av anemi

Typiska fynd vid fysisk undersökning

Pallor

Hemodynamiska störningar (främst takykardi)

Letargi

Dålig tillväxt

Respiratoriska oregelbundenheter (e.g., apné)

Typiska laboratoriefynd

Hematokritnivåer:

Den normala hematokriten för nyfödda varierar beroende på gestationsålder, där för tidigt födda barn vanligtvis har lägre hematokrit vid födseln än terminsbarn. Den genomsnittliga hematokriten hos ett spädbarn med 32 veckors graviditet är 50 %, medan spädbarn som föds vid mindre än 28 veckors graviditet har en genomsnittlig hematokrit på 40 %. Motsvarande hemoglobinnivåer är i genomsnitt 3,3 g/dL lägre hos prematura spädbarn jämfört med termiska spädbarn. Under de tre månaderna efter födseln minskar hematokriten och hemoglobinet hos alla nyfödda.

Hos friska terminsbarn är denna minskning fysiologisk och de förblir symtomfria. Hematokriten hos termiska spädbarn inträffar mellan 10 och 12 veckors ålder och sjunker sällan till mindre än 30 %, med hemoglobinkoncentrationer på 10-12 g/dL. Efter 10-12 veckor ökar hematokriten och hemoglobinet långsamt för att nå vuxenvärden vid 2 års ålder.

Hos för tidigt födda barn är nedgången i hematokrit och hemoglobin snabbare och mer djupgående. Nedre hematokritnivån inträffar mellan 4 och 6 veckors ålder, med hematokritvärden på 21 % och 28 % som vanligen ses hos spädbarn med en födelsevikt på mindre än 1,0 kg respektive mindre än 1,5 kg. Denna nivå av anemi beror på en kombination av fysiologiska faktorer (minskad produktion av erytropoetin) och icke-fysiologiska faktorer såsom iatrogen blodförlust för laboratorietester och järnbrist.

Retikulocytantal:

Retikulocytantalet är ett sätt att bedöma den erytropoetiska aktiviteten hos patientens benmärg och uttrycks vanligen som en procentsats av totala antalet röda blodkroppar. Vid födseln har för tidigt födda barn vanligtvis högre absoluta retikulocytantal än termiska barn (400 000-555 000 jämfört med 200 000-400 000). När hematokriten är låg återspeglar retikulocytprocenten inte exakt den retikulocytproduktion som är relevant för graden av anemi, varför en korrektionsfaktor används. Det korrigerade retikulocytantalet, som återspeglar retikulocytresponsen i förhållande till hematokriten, är det mest informativa och beräknas enligt följande formel:

Korrigerat retikulocytantal = patientens retikulocytantal (%) x (patientens hematokrit/normala hematokrit (45 används vanligen)

Vilken annan sjukdom/tillstånd delar några av dessa symptom?

Anemi sekundär till blodförlust

Prenatal: placenta abruption, placenta previa, ruptur av placentakärl relaterade till vasa previa eller velamentös insättning av navelsträng, navelsträngsruptur, fetomaternal och fetoplacental blödning, tvilling-till-twin-transfusion

Perinatal: Cefalohematom, subgaleal blödning, subkapsulärt hematom i levern, binjureblödning

Neonatal: intrakraniell blödning, nekrotiserande enterokolit, iatrogen flebotomi

Anemi sekundär till hemolytiska orsaker

Immunmedierad: ABO-, Rh- och mindre blodgruppsinkompatibiliteter, maternell autoimmun hemolytisk sjukdom såsom lupus

Förvärvad sepsis (bakteriell, viral, svamp), disseminerad intravaskulär koagulation, E-vitaminbrist, järnbrist

Hereditära störningar i de röda blodkropparna

Metabola störningar: Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist

Störning i de röda blodkropparnas membran: sfärocytos, eliptocytos

Hemoglobinopatier: α- och β-thalassemias

Anemi sekundär till minskad produktion av röda blodkroppar

Infektiös: röda hund, parvovirus, malaria

Läkemedelsinducerad: kloramfenikol

Genetisk: Diamond-Blackfan-anemi

Vad orsakade att denna sjukdom utvecklades vid denna tidpunkt?

Transitionell fysiologi:

Fysiologiska förändringar sker när fostret övergår från den placentaberoende, relativt hypoxiska, intrauterina miljön till den lungberoende, syrerika miljön.

Erythropoietin (Epo), ett endogent glykoprotein, är den primära regulatorn av erytrocytproduktionen. Efter födseln minskar Epo-produktionen på grund av den extrauterina syrerika miljön och övergången från lever-Epo-produktion till renal produktion. Under denna övergång, som tar tre till fyra månader efter termisk födsel, är kroppen mindre känslig för vävnadshypoxi som stimulans för Epo-produktion. Denna minskning av Epo-produktionen översätts till en 20-procentig minskning av erytroida progenitorceller i märgen.

Epo clearance och distributionsvolym är också hög hos nyfödda i förhållande till vuxna, och detta bidrar sannolikt till låga cirkulerande koncentrationer. Det faktum att erytrocytprogenitorerna är ganska känsliga för Epo och att den endogena Epo-produktionen är låg utgör en del av motiveringen för Epo-behandling av prematuritetsanemi.

Postnatal fysiologi:

Endogen: Prematur- och terminsbarn har minskad överlevnad av röda blodkroppar jämfört med vuxna (70 dagar jämfört med 120 dagar hos vuxna). Denna minskade överlevnad tros bidra till anemi. Volymen av röda blodkroppar måste öka när barnet växer. Uppskattningsvis 5 x 109 röda blodkroppar per dag måste produceras för att upprätthålla en stabil hematokrit i förhållande till tillväxten. Detta inkluderar inte ersättning av förluster vid flebotomi.

Exogen: Phlebotomiförluster för laboratoriestudier hos extremt för tidigt födda barn kan uppgå till flera blodvolymer, beroende på sjukdomens svårighetsgrad och hur lätt det är att få vaskulär tillgång till blodkärl. Majoriteten av dessa förluster inträffar under de två första levnadsveckorna, den period då de flesta blodtransfusioner sker. Järnbrist uppstår på grund av blodförlust och minskat intag efter födseln. Huvuddelen av järnöverföringen till fostret sker under den tredje trimestern. Även om de flesta prematura barn inte föds med järnbrist kan de bli bristfälliga om de har otillräckligt intag över tid (2-4 mg/kg/dag). Restriktiva riktlinjer för transfusion kan bidra till järnbrist hos prematura barn.

Vilka laboratorieundersökningar bör du begära för att hjälpa till att bekräfta diagnosen? Hur ska du tolka resultaten?

En komplett blodkroppsräkning kommer att visa låga hemoglobin- och hematokritvärden. Antalet retikulocyter kommer att vara lågt. För att upprätthålla en stabil hematokrit hos ett växande prematurt barn med minimala flebotomiska förluster bör ett korrigerat retikulocytantal vara 3 % eller mer.

En blodutstrykning bör visa normocytära, normokroma röda blodkroppar utan tecken på hemolys. Detta är mindre användbart efter att barnet har transfusionerats.

Ironbalansen bör bedömas. De två vanligaste metoderna är serumferritin och förhållandet mellan zinkprotoporfyrin och hem (ZnPP/H). Båda värdena förändras med stigande gestationsålder, vilket återspeglar den ökning av järnöverföringen som sker under tredje trimestern.

Om ett barn föds för tidigt avbryts den normala järnöverföringen under tredje trimestern. Om järnersättning inte ges blir barnet därför successivt mer järnfattigt. Den femte percentilen för ferritinnivåer hos termiska och prematura barn är 40 respektive 35 g/mL. Ferritinnivåer på 75 eller lägre har förknippats med onormala neurologiska reflexer eller ABR. Tillägg av järn bör hållas om ferritinvärdena är högre än 500 ng/mL.

I närvaro av järnbrist inkorporeras zink i protoporfyrinringen i stället för Fe-järn. Om ZnPP/H-kvoten stiger föreligger järnbrist. För spädbarn med 26 veckors gestationsålder + postnatal ålder (PMA) eller mindre bör ZnPP/H vara mindre än 155. För spädbarn med 27-29 veckors PMA bör ZnPP/H vara mindre än 120. För spädbarn med 30 veckors PMA bör ZnPP/H vara <95. (Normala värden för vuxna varierar mellan 30-80).

Coombs-testet bör vara negativt.

Kulle bildundersökningar vara till hjälp? I så fall vilka?

Det finns inga bildundersökningar som är diagnostiska för prematuritetsanemi, men bildundersökningar kan användas för att utesluta andra orsaker till anemi. Om blödning misstänks bör kranial ultraljud utföras för att leta efter intrakraniell blödning. Abdominal ultraljud kan påvisa intraabdominellt blod, t.ex. subkapsulärt hematom i levern eller binjureblödning.

Om hemolys misstänks i samband med ett kritiskt sjukt spädbarn bör abdominal röntgenundersökning utföras för att leta efter tecken på NEC.

Bekräftelse av diagnosen

Anemi hos det prematura spädbarnet kan kategoriseras efter om det finns blodförlust, ökad konsumtion (hemolys) eller minskad produktion. Anemi hos för tidigt födda barn är ett problem med minskad/otillräcklig produktion. När diagnosen prematuritetsanemi väl har ställts omfattar behandlingsalternativen rekombinant human Epo-behandling för att stimulera produktionen av erytrocyter eller transfusioner av röda blodkroppar för att ersätta förlusten.

Epo-behandlingar har studerats i randomiserade kontrollerade studier i mer än 25 år med mer än 3 000 spädbarn inskrivna. Epo-doser, doseringsintervall och behandlingstid i dessa studier har varierat kraftigt. I tidiga studier användes doser per kilo som var mer jämförbara med dem som används hos vuxna. Dessa visade liten nytta eftersom nyfödda har en epo-distributionsvolym och clearancehastighet som är två till fyra gånger större än den som uppmäts hos vuxna. Doser på 200 U/kg/dag (IV) eller 400 U/kg subkutant tre gånger i veckan som används tillsammans med 6-8 mg/kg oralt tilläggsjärn per dag eller 1 mg/kg järnsackaros IV är i allmänhet effektiva för att öka erytropoesin.

Epo-användning hos prematura barn har studerats för perioder begränsade till 2 veckor eller för mer långvariga perioder såsom från 2 dagars ålder till 35 veckors postmenstruell ålder. Det har varit ganska säkert, utan några av de komplikationer som ses hos vuxna. Det fanns tidigt en oro för att tidig Epo-behandling skulle kunna öka risken för prematuritetsretinopati, men detta har inte bekräftats.

Resultaten visar att Epo tydligt och definitivt ökar erytropoesin och minskar volymen och antalet transfusioner som ett spädbarn utsätts för. Hematokriten hos Epo-behandlade spädbarn tenderar också att vara cirka 5 punkter högre än hos transfusionerade spädbarn. Trots detta ifrågasätts värdet av denna intervention eftersom Epo, beroende på hur mycket flebotomi ett spädbarn upplever och om alikvoterat blod används, kanske inte eliminerar alla transfusioner och kanske inte heller minskar antalet givarexponeringar.

Två stora prospektiva, randomiserade och kontrollerade studier av restriktiva kontra liberala transfusionsriktlinjer för prematura spädbarn har publicerats. Inga skillnader i kliniska resultat var uppenbara baserat på transfusionspraxis.

Den studie av 100 spädbarn på ett enda center som publicerades av Bell et al. antydde en ökning av intraventrikulär blödning (IVH) plus periventrikulär leukomalaci (PVL) med restriktiva transfusionsrutiner i en post hoc-bedömning, men ultraljud i huvudet erhölls inte före inskrivningen, så det är oklart om detta fynd var ett resultat av transfusionsrutiner. En uppföljningsstudie av denna population visade större hjärnvolymer i den undergrupp av barn som randomiserades till den restriktiva armen i studien.

PINT-studien (Kirpalani et al.), en multicenterstudie med 451 spädbarn, visade inga skillnader i IVH eller PVL. Inga skillnader i andra mått på sjukdomens svårighetsgrad dokumenterades i någon av studierna, inklusive bronkopulmonell dysplasi (BPD) och vistelsetid.

Ingen försök som jämför transfusioner respektive inga transfusioner har genomförts på nyfödda barn. Hos vuxna har sådana studier visat ökad risk för multisystemorganfel, infektion, immunsuppression och död i den transfusionerade armen. Retrospektiva studier av transfusionspraxis hos nyfödda har visat på en ökning av BPD, diuretikaanvändning, NEC och död hos spädbarn som transfunderades mer generöst.

Om du kan bekräfta att patienten har prematuritetsanemi, vilken behandling ska då sättas in?

Prematuritetsanemi uppträder gradvis och bör inte kräva akut behandling. Detta står i kontrast till anemi till följd av akut blödning, intensiv flebentäthet eller hemolys hos ett kritiskt sjukt spädbarn, för vilka akuta transfusioner kan vara indicerade. Hanteringen bör vara följande:

Preventiv behandling: praktisera fördröjd navelsträngsklämning eller navelsträngstripping.

Använd navelsträngsblod för inledande laboratorietest.

Begränsa den iatrogena blodförlusten.

Instifta restriktiva transfusionsrutiner (se nedan).

Epo (400 U/kg/dos subkutant 3 gånger i veckan eller 200 U/kg/dos dagligen intravenöst) kan användas för att stimulera erytropoesin; darbepoietin alfa 10 µg/kg en gång i veckan subkutant är ett alternativt erytropoetiskt medel som kan användas.

Bevaka och upprätthålla adekvat järnbalans. Om rekombinant Epo eller Darbepoetin alfa används ska terapeutiska orala järntillskott administreras (6-8 mg/kg/dag). Om patienten inte kan ta orala tillskott kan 1 mg/kg/dag järndextran eller järnsackaros ges intravenöst. Antingen ZnPP/H eller serumferritin kan användas för att bedöma järnbalansen. Detta bör göras var 2-4:e vecka.

Indikationer för transfusion av prematura nyfödda varierar beroende på utvecklingsstadium och sjukdomens svårighetsgrad. Ett exempel på restriktiva riktlinjer för blodtransfusion som tar hänsyn till båda faktorerna visas nedan (rekommenderas av författarna).

Transfusionera 15-20 ml/kg PRBC under 3-4 timmar (den volym som behövs beror på hematokriten hos det transfunderade blodet) om hematokriten är mindre än 35 % under den första levnadsveckan och spädbarnet är instabilt (instabilitet definieras som ökad risk för dålig syretillförsel, t.ex, långvariga episoder av syrgasdesaturering eller hypotoni som kräver behandling); om hematokriten är lägre än 28 % under den första levnadsveckan eller om spädbarnet är instabilt; om hematokriten är lägre än 20 % och om spädbarnet är äldre än en vecka och stabilt.

Om restriktiva riktlinjer för transfusion införs kommer spädbarn att få mindre järn i form av transfunderade röda blodkroppar och kan behöva ytterligare tillskott för att bibehålla järntillräcklighet.

Mer liberala riktlinjer för transfusion beskrivs av Strauss:

Transfusionera PRBC under 3-4 timmar för att bibehålla hematokriten (ord i kursiv stil måste definieras lokalt)

Större än 40 % vid allvarlig kardiopulmonell sjukdom

Större än 30 % vid måttlig kardiopulmonell sjukdom (t.ex, nasalt kontinuerligt lungartärtryck eller extra syrgas)

Övre än 30 % vid större kirurgi

Övre än 20-25 % för spädbarn med stabil anemi, särskilt om oförklarliga andningsstörningar, takykardi eller dålig tillväxt

Spädbarn ska få bestrålade, cytomegalovirusnegativa eller leukocytdepleterade hemoglobin S-negativa, typade och screenade packade röda blodkroppar.

Praktiker bör vara medvetna om vilket konserveringsmedel som används för det blod de transfuserar: blod som förvaras i konserveringsmedel av citratfosfat-adenin (CPDA) har en hematokrit på cirka 70 % (35 dagars förvaring tillåten), medan blod som förvaras i lösningar av typen AS-1, AS-3 eller AS-5 (42 dagars förvaring tillåten) har en hematokrit på 55 %-60 %.

Långsiktiga behandlingar inkluderar dagligt underhållsjärn, vitamin E, vitamin B12 och folat

Vilka biverkningar är förknippade med varje behandlingsalternativ?

Biverkningar av blodtransfusion inkluderar infektion från kontaminerade blodprodukter, vätskeöverbelastning, elektrolyt- och kalciumstörningar, immunmedierade biverkningar (t.ex, akut hemolytisk reaktion, febril icke-hemolytisk transfusionsreaktion, transplantat mot värd-sjukdom, transfusionsrelaterad akut lungskada, immunsuppression), allergiska reaktioner och transfusion av andra giftiga ämnen som finns i blodet, t.ex. bly, kvicksilver och mjukgörare.

Nyligen har en oro för transfusionsrelaterad NEC tagits upp, men detta samband har inte kunnat bevisas. Järnöverbelastning kan uppstå om flera transfusioner ges med blodvolymer som är betydligt större än blodförlusten vid flebotomi. Detta kan inträffa vid hemolys eller disseminerad intravaskulär koagulation. Det är sällsynt vid transfusioner hos prematura barn. En milliliter CPD-lagrat blod innehåller cirka 0,5 mg järn, så en 20 ml/kg transfusion innehåller 10 mg/kg järn, som frigörs under en halveringstid på 30 dagar.

Biverkningar av rekombinant human Epo och järnbehandling verkar vara minimala hos prematura barn. Många negativa biverkningar har dokumenterats hos vuxna, inklusive stor venös trombos, stroke, polycytemi, hypertoni, kramper, immunmedierad anemi och oväntad död. Ingen av dessa har setts hos de mer än 3 000 nyfödda som studerats i randomiserade kontrollerade studier.

En möjlig negativ effekt av tidig Epo-administrering (<8 dagar) som är unik för prematura barn kan vara en ökad risk för prematuritetsretinopati (ROP), även om denna effekt inte var signifikant i Cochrane-översikten från 2014. Ytterligare säkerhetsinformation från en schweizisk studie av högdos tidig Epo visade inte heller någon ökning av negativa biverkningar, inklusive ROP.

Nedverkande effekter av järntillskott är bland annat matningsintolerans och järnöverbelastning om järnbalansen inte övervakas och flera transfusioner sker samtidigt. Järnöverbelastning kan öka risken för oxidantmedierad vävnadsskada.

Biverkningar av E-vitamintillskott är inte vanliga. Stora doser har förknippats med en ökad incidens av NEC, vilket tros bero på preparatets hyperosmolaritet. En ökad förekomst av sepsis har också rapporterats och tros vara sekundär till en farmakologisk serumvitamin E-relaterad minskning av syreberoende intracellulär avdödning, vilket resulterar i ökad infektionskänslighet hos prematura spädbarn.

Vad kommer du att säga till familjen om prognos?

Förmildnadsanemi är en övergående, fysiologisk process som är normal för prematura spädbarn. Anemi förvärras av problem med för tidigt födda barn som kräver blodprovstagning för laboratorieövervakning. På grund av detta är för tidigt födda barn en av de patientpopulationer som får mest transfusioner. Lyckligtvis är blodförsörjningen i Förenta staterna och Europa mycket säker. Epo är ett rimligt behandlingsalternativ som kan bidra till att undvika transfusioner.

När för tidigt födda nyfödda barn mognar försvinner prematuritetsanemi. En uppföljande hematokrit kan krävas efter utskrivning, men med adekvat järntillskott bör anemi inte kvarstå.

Vad kommer du att berätta för familjen om risker/fördelar med de tillgängliga behandlingsalternativen?

Riskerna med transfusion av röda blodkroppar för att behandla nyfödd anemi är låga på grund av framstegen i metoderna för blodbanker. De risker med blodtransfusioner som bör diskuteras omfattar risken för immunmedierade biverkningar (t.ex. akut hemolytisk reaktion, febril icke-hemolytisk transfusionsreaktion), allergiska reaktioner och infektiösa komplikationer.

Behandling med erytropoetiska stimulerande medel (Epo eller darbepoetin), som har färre potentiella biverkningar än blodtransfusioner, kommer att minska volymen och antalet transfusioner, men kanske inte helt eliminera blodexponeringen. Nackdelen med Epo-behandlingar är att de subkutana injektionerna behövs tre gånger i veckan. Darbepoetin alfa, som doseras en gång i veckan, är ett utmärkt alternativ.

Vad orsakar denna sjukdom och hur vanligt förekommande är den?

Prematuritet ligger till grund för utvecklingen av prematuritetsanemi av de skäl som beskrivs ovan. Eftersom födseln inte påskyndar övergången till renal Epo-produktion, är det troligt att prematuriteten blir allvarligare ju mer extrem den är, desto längre är fördröjningen i Epo-produktionen och desto allvarligare är prematuritetsanemin sannolikt. Samtida sjukdomar förvärrar anemin.

Det finns nya bevis för att graden i vilken spädbarn reagerar på Epo kan vara genetiskt medierad. Det kan alltså finnas en grupp spädbarn som reagerar mer robust på Epo än andra. Forskning på detta område pågår.

Vilka komplikationer kan du förvänta dig till följd av sjukdomen eller behandlingen av sjukdomen?

Komplikationer till följd av prematuritetsanemi:

Svår tillväxt, apné, kardiovaskulär instabilitet om den är allvarlig

Komplikationer vid behandling av prematuritetsanemi:

Transfusioner av röda blodkroppar:

Akuta komplikationer:

Möjliga biverkningar av en blodtransfusion, som inkluderar infektion från kontaminerade blodprodukter, vätskeöverbelastning, elektrolyt- och kalciumstörningar, immunmedierade biverkningar (t.ex.g., akut hemolytisk reaktion, febril icke-hemolytisk transfusionsreaktion, transplantat mot värd-sjukdom, transfusionsrelaterad akut lungskada, immunsuppression), allergiska reaktioner och transfusion av andra giftiga ämnen som finns i blodet, t.ex. bly, kvicksilver och mjukgörare.

Långtidskomplikationer:

Transfusioner av röda blodkroppar har förknippats med ökad risk för bronkopulmonell dysplasi, NEC och användning av diuretika. Bronkopulmonell dysplasi och NEC är båda förknippade med ökad risk för dåligt neuroutvecklingsresultat (mental retardation, cerebral pares, dövhet, blindhet). Diuretikaanvändning är också förknippad med negativa effekter som dövhet, kalciumförlust och osteopeni.

Transfusioner av röda blodkroppar kan ha en negativ inverkan på det långsiktiga utfallet hos för tidigt födda barn, vilket indikeras av minskade hjärnvolymer på magnetresonansundersökningar vid 12 års ålder för nyfödda barn som fått transfusioner enligt liberala riktlinjer för transfusioner.

Behandling med erytropoietinstimulerande medel (ESA):

Akuta komplikationer:

Vuxna: polycytemi, utslag, kramper, hypertoni och stroke är kända komplikationer. Ingen av dessa biverkningar har rapporterats hos Epo-behandlade nyfödda barn.

Långtidskomplikationer:

Hos vuxna har förkortad tid till dödsfall, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och tumörprogression identifierats vid långtidsbehandling. Ingen av dessa biverkningar har rapporterats hos Epo-behandlade nyfödda barn. Dessutom har inga prospektiva studier av Epo-behandling av nyfödda rapporterat gruppskillnader i förekomsten av neonatal morbiditet, inklusive intraventrikulär blödning, ROP, NEC, kronisk lungsjukdom eller sent insatt sepsis.

Och även om det inte är bevisat i studier på människor finns det djur- och preliminära humandata som tyder på att ESA-behandling är neuroprotektiv vid höga doser. Studier pågår för att testa detta på människor.

Hur kan prematuritetsanemi förebyggas?

Mått som minskar förlusterna vid flebotomi är viktiga. Dessa kan omfatta provtagning av navelsträngsblod för omedelbara postnatala laboratorietester (t.ex, typ och korsmatchning), mikroprovtagning, gruppering och klok användning av laboratorietester, användning av utrustning för laboratorietestning vid vårdtillfället och snabbt avlägsnande av centrala arteriella och venösa katetrar som ger enkel tillgång till blod.

Parenteralt järn har en liten effekt på att öka erytropoesin hos prematura barn som behandlas med rekombinant humant Epo, men det finns inga belägg för att järnbehandling är fördelaktig i avsaknad av järnbrist.

Otillräckligt proteinintag kan bidra till prematuritetsanemi. Den normala postnatala minskningen av hemoglobin efter födseln kan förbättras med 1-1,5 g/dL hos prematura spädbarn med mycket låg födelsevikt som får ett dagligt proteinintag på 3,5-3,6 g/kg jämfört med spädbarn som får ett intag på 1,8-1,9 g/kg dagligen. När den endogena Epo-produktionen är tillräcklig måste järn, folat, vitamin E och vitamin B12 vara tillräckliga för att stödja erytropoesin

Vad finns det för evidens?

Förtida Epo minskar risken för att spädbarn behöver en eller flera RBC-transfusioner 0.75-0,86); 16 studier, 1825 spädbarn].

Evidensnivå: randomiserade eller kvasirandomiserade kontrollerade studier av tidig (<8 dagars ålder) initiering av Epo-behandling jämfört med placebo eller ingen intervention hos prematura och/eller nyfödda med låg födelsevikt. Referens: Ohlsson A, Aher SM. 2014. Tidigt erytropoietin för att förebygga transfusion av röda blodkroppar hos prematura och/eller lågfödda spädbarn. Cochrane Database Syst Rev 2014;4:CD004863.

Vitamin E-tillskott ökar hemoglobinkoncentrationen signifikant med en liten mängd (viktad medeldifferens, 0,46; KI, 0,24-0,69).

Evidensnivå: randomiserade kliniska prövningar. Referens: Brion LP, Bell EF, Raghuveer TS. E-vitamintillskott för att förebygga morbiditet och mortalitet hos för tidigt födda barn. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4:CD003665.

Riktlinjerna för neonatal blodtransfusion vid anemi hos för tidigt födda barn är baserade på expertutlåtanden.

Evidensbaserade optimala blodhemoglobin/hematokritnivåer före transfusion är fortfarande odefinierade hos för tidigt födda barn.

Fördelarna med transfusioner av röda blodkroppar när det gäller att förbättra oregelbundenhet i andningsorganen är inte väl underbyggda av bevis.

Effekten av transfusioner av röda blodkroppar på förbättrad viktökning hos stabila prematura barn är inte väl understödd av evidens.

Det finns inte tillräckligt med evidens för att avgöra om det hemodynamiska svaret på anemi är av klinisk betydelse eller inte.

Rekommenderade referenser om prematuritetsanemi

Aher, SM, Ohlsson, A. ”Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2014. pp. CD004868

Bell, EF, Strauss, RG, Widness, JA. ”Randomiserad studie av liberala kontra restriktiva riktlinjer för transfusion av röda blodkroppar hos prematura spädbarn”. Pediatrics. vol. 115. 2005. 1685-91.

Brion, LP, Bell, EF, Raghuveer, TS. ”Vitamin E-tillskott för att förebygga sjuklighet och dödlighet hos för tidigt födda barn”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2003. pp. CD003665

Fauchere, JC, Koller, BM, Tschopp, A. ”Safety of early high-dose recombinant erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants”. J Pediatr. vol. 167. 2015. pp. 52-7.

Garcia, MG, Hutson, AD, Christensen, RD. ”Effect of recombinant erythropoietin on ’late’ transfusions in the neonatal intensive care unit: a meta-analysis”. J Perinatol. vol. 22. 2002. 108-11.

Haiden, N, Schwindt, J, Cardona, F. ”Effects of a combined therapy of erythropoietin, iron, folate, and vitamin B12 on the transfusion requirements of extremely low birth weight infants”. Pediatrics. vol. 118. 2006. 2004-13.

Kirpalani, H, Whyte, RK, Andersen, C. ”The Premature Infants in Need of Transfusion (PINT) study: a randomized, controlled trail of restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weigh infants”. J Pediatr. vol. 149. 2006. pp. 301-7.

Neelakantan, S, Widness, JA, Schmidt, RL. ”Erythropoietin pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis suggests higher doses in treating neonatal anemia”. Pediatr Int. vol. 51. 2009. pp. 25-32.

Nopoulos, PC, Conrad, AL, Bell, EF. ”2011 Long-term outcome of brain structure in premature infants: effects of liberal vs restricted red blood cell transfusions”. Arch Pediatr Adolesc Med. vol. 165. 2011. 443-50.

Ohls, RK, Christensen, RD, Kamath-Rayne, BD, Rosenberg, A, Wiedmeier, SE. ”En randomiserad, maskerad, placebokontrollerad studie av darbepoetin alfa hos prematura barn”. Pediatrics. vol. 132. 2013. pp. e119-27.

Ohls, RK, Ehrenkranz, RA, Wright, LL. ”Effects of early erythropoietin therapy on the transfusion requirements of preterm infants below 1250 gram birth weight: a multicenter, randomized, controlled trial”. Pediatrics. vol. 108. 2001.

Ohls, RK, Kamath-Rayne, BD, Christensen, RD. ”Cognitive outcomes of preterm infants randomized to darbepoetin, erythropoietin, or placebo”. Pediatrics. vol. 133. 2014. pp. 1023-30.

Ohlsson, A, Aher, SM. ”Tidigt erytropoietin för att förhindra transfusion av röda blodkroppar hos prematura och/eller barn med låg födelsevikt”. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2014. pp. CD004863

Valieva, OA, Strandjord, TP, Mayock, DE. ”Effekter av transfusioner hos spädbarn med extremt låg födelsevikt: en retrospektiv studie”. J Pediatr. vol. 155. 2009. pp. 331-37.

Widness, JA, Madan, A, Grindeanu, LA. ”Reduction in red blood cell transfusions among preterm infants: results of a randomized trial with an in-line blood gas and chemistry monitor”. Pediatrics. vol. 15. 2005. 1299-306.

Påtagliga kontroverser om etiologi, diagnos och behandling

Optimala hemoglobin- och hematokritnivåer i blodet hos prematura barn är fortfarande odefinierade.

Risk/nyttaförhållandet för blodtransfusioner till prematura barn kräver en definition. Med nuvarande riktlinjer (antingen restriktiva eller liberala) för transfusioner som inte är brådskande finns det inga tydliga bevis för fördelar när det gäller tillväxt, apné, respiratoriska parametrar på kort eller lång sikt eller längden på sjukhusvistelsen. Det finns inte heller tillräckliga uppgifter om de långsiktiga effekterna av transfusioner på neuroutvecklingen.

Det optimala Epo-preparatet, dosen, doseringsintervallet och behandlingstiden har inte definierats.

En fördröjd navelsträngsklämning vid förlossningen kan bidra till att förebygga den anemi som är förknippad med prematuritet. Både kortsiktiga och långsiktiga resultatbedömningar behövs.

Transfusion av autologt blod som tagits vid förlossningen måste studeras.