Association between anthraquinone laxatives and colorectal cancer: protocol for a systematic review and meta-analysis

BY admin
|

Detta protokoll har skrivits i enlighet med Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols guidance och har registrerats på PROSPERO (registrerings-ID CRD42019125414).

Kriterier för stödberättigande

Studier kommer att väljas ut enligt de kriterier för stödberättigande som beskrivs nedan.

Studieutformning

Vi kommer att överväga att inkludera både kliniska prövningar och observationella kohortstudier, antingen prospektiva eller retrospektiva. Vi kommer också att inkludera fall-kontrollstudier. Observationsstudier med tvärsnittsstudier kommer att uteslutas. På samma sätt kommer vi att utesluta översikter och metaanalyser, brev till redaktören, fallrapporter, fallserier och expertutlåtanden.

Deltagare

Vi kommer att beakta studier som utförts på försökspersoner som tar AQ som orala laxermedel, med undantag för studier som omfattar patienter med anamnes på någon form av cancer. Ingen begränsning av försökspersonernas ålder kommer att tillämpas.

Interventioner

Vi kommer att beakta följande växtinnehållande AQ laxermedel:

  • Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

  • Frangula (Rhamnus frangula)

  • Cascara (Rhamnus purshiana, Syn. Cascara sagrada)

  • Rhubbar (Rheum officinale, R. palmatum)

  • Aloe spp. (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A. ferox, A. ferox, A. arborescens)

Vi kommer också att beakta alla aktiva AQ-föreningar, t.ex. physcion, krysofanol, rhein, dantron, emodin, aloe-emodin och senna-glykosider (sennosid A och B) . Ytterligare aktiva föreningar eller interventioner som innehåller AQ laxermedel, som inte är förtecknade ovan och som upptäcks genom screening av sökta referenser eller i bibliografierna för utvärderade studier, kommer också att beaktas.

Studier om patienter som sambehandlats med mer än ett av de ovan nämnda AQ laxermedel kommer också att inkluderas.

Komparatorer

Vi kommer att beakta studier som utvärderar effekten av ovan nämnda AQ-laxermedel jämfört med ingen behandling och/eller jämfört med andra laxermedel än AQ-laxermedel.

Resultat

Vi kommer att inkludera studier som utvärderar det primära säkerhetsresultatet ”CRC” och/eller studier som utvärderar det sekundära säkerhetsresultatet ”melanosis coli”.

I studier som utvärderar minst ett av de ovan nämnda säkerhetsresultaten kommer vi också att beakta följande AEs:

  1. Gastrointestinal blödning

  2. Förändringar i gastrointestinal motilitet

  3. Potential för beroende

Vi kommer också att beakta alla andra AE som upplevdes av behandlade försökspersoner i inkluderade studier; AE:s kommer att definieras utifrån författarnas definitioner.

Tidsperspektiv

Det kommer inte att finnas någon tidsbegränsning. Vi kommer att definiera en konsumtion av AQ laxermedel mindre än 2 veckor som ”kortvarig” användning, medan ”långvarig” användning kommer att kallas för konsumtion längre än 2 veckor.

Oavsett tidpunkt för insjuknande kommer vi att inkludera alla diagnoser av CRC hos patienter som exponerats för AQ laxermedel under en period som överstiger 2 veckor (”långvarig” användning). Därefter kommer vi att utföra en stratifiering baserad på latenstiden, med hänsyn till varje patients kliniska egenskaper och utvärdera händelserna av CRC från fall till fall. För detta ändamål kommer vi vid behov att begära uppgifter på en enskild patientnivå från författarna till de inkluderade originalstudierna.

Setting

Det kommer inte att finnas någon begränsning av typ av setting.

Språk

Vi kommer att inkludera artiklar skrivna på alla språk.

Informationskällor och sökstrategi

Elektroniska sökningar kommer att utföras i databaserna MEDLINE, Embase, Scopus, Cochrane Library, Google Scholar och Clinicaltrials.gov.

Sökstrategin i MEDLINE redovisas nedan:

  1. (anthraquinon* OR anthrachinon* OR anthraquinonoid* OR carmine* OR cascara* OR emodin* OR senna* OR cassia* OR frangula* OR rhamnus* OR rheum OR rumex* OR rhubarb* OR aloe* OR sennosid* OR physcion* OR chrysophanol* OR rhein* OR dantron* OR laxativ* OR propulsiv* OR ”anthraquinoner” OR ”laxermedel”)

  1. (cancer* OR carcinom* OR neoplas* OR tumör OR tumor OR tumoral OR tumorigen* OR malignan* OR onkogen* OR mutagen* OR onkolog* OR ”neoplasmer”) AND (intestinal* OR colon* OR rectal* OR colorectal*)

  2. (”Hyperpigmentering” OR melanosis* OR pigment*)

  3. (fallrapporter OR kommentar OR redaktionell artikel OR riktlinjer OR meta-analys OR praxisriktlinje OR granskning OR systematisk)

  4. (franska OR spanska OR tyska OR kinesiska OR hindi OR arabiska OR italienska OR turkiska OR svenska OR danska)

  5. 2 OR 3

  6. 1 AND 6

  7. 7 NOT 4 NOT 5

Sökstrategin för Medline kommer att anpassas till syntaxen och ämnesrubrikerna i Embase, Scopus, Cochrane Library och Google Scholar.

Rekord kommer att hämtas samma dag från alla källor.

Sökstrategin kommer att uppdateras mot slutet av granskningen, efter att ha validerats för att säkerställa att Medline-strategin hämtar en hög andel av de stödberättigade studier som hittats på något sätt och som indexerats i Medline.

Studieposter

Datahantering

Hämtade poster kommer att hanteras med hjälp av programvaran EndNote™.

Selektionsprocess

Två granskningsförfattare kommer oberoende av varandra att granska de extraherade posterna. De två granskningsförfattarna kommer oberoende av varandra att identifiera studier som ska inkluderas genom att granska titlar och sammanfattningar som framkom vid sökningen och eliminera de studier som anses irrelevanta. Vi kommer att hämta fulltextartiklar för alla referenser som minst en av granskningsförfattarna identifierar för potentiell inkludering.

Vi kommer att välja ut studier för inkludering på grundval av granskning av fulltextartiklar. Vi kommer att lösa diskrepanser genom diskussion.

Ingen av granskningsförfattarna kommer att vara blind för tidskriftstitlarna eller för studiens författare eller institutioner.

Datainsamling

Två granskningsförfattare kommer oberoende av varandra att extrahera data från de inkluderade studierna.

Data som abstraheras kommer att inkludera demografisk information, metodik, detaljer om interventionen, alla rapporterade kliniskt relevanta tillstånd och resultat. Data kommer att extraheras på försöksarmnivå. Vi kommer att lösa diskrepanser mellan författarna genom diskussion.

Dataposter

De data som extraheras kommer att inkludera namnet på studiens författare och publiceringsår, studiens utformning och egenskaper (inklusive enkel- eller dubbelblindning och randomisering), landet där deltagarna rekryterades och eventuella finansieringskällor.

Som för populationen kommer vi att extrahera försökspersonernas ålder och kliniskt relevanta komorbiditeter.

Vad gäller interventionen och komparatorn kommer vi att extrahera den aktiva principen i den experimentella interventionen, dess administreringsväg, behandlingsdosen och behandlingens varaktighet.

Vi kommer att extrahera antalet randomiserade deltagare, antalet deltagare som ingår i analysen, antalet deltagare med händelser för binära utfall, effektstorleksmått (dvs, odds ratio (OR)) och variabler som tas med i den multivariabla modellen som potentiella confounders, om det är lämpligt. När det är möjligt kommer vi att använda resultat från en intention-to-treat-analys.

Resultat och prioritering

Det primära säkerhetsutfallet kommer att vara antalet försökspersoner som diagnostiserats med ”CRC”, av det totala antalet behandlade patienter.

Det sekundära säkerhetsutfallet kommer att vara antalet fall av ”melanosis coli”, av det totala antalet behandlade patienter.

För alla utfall, där OR och tillhörande konfidensintervall (CIs) rapporteras, kommer dessa att omvandlas till absoluta tal.

Alla AE, om de förekommer, kommer att identifieras baserat på specifika författardefinitioner och kommer att klassificeras med hjälp av MedDRA-klassificeringen, i enlighet med föredragna termer (PT) och systemorganklass (SOC)-klassificering .

Risk för bias

Två granskningsförfattare kommer att oberoende av varandra bedöma de inkluderade studierna för bias. För att bedöma risken för bias för inkluderade randomiserade kontrollerade studier kommer vi att följa Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions . Vi kommer särskilt att bedöma risken för bias för följande områden: urval (generering av slumpmässig sekvens, döljande av allokering), genomförande (blindning av deltagare och personal), upptäckt (blindning av utfallet), bortfall (ofullständiga utfallsdata), rapportering (selektiv rapportering) och andra oklara bias.

För att bedöma risken för bias i observationsstudier kommer vi att följa Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale . När det gäller inkluderade kohortstudier kommer vi att beakta följande områden: urval (representativitet av den exponerade kohorten, urval av den icke-exponerade kohorten, fastställande av exponering, avsaknad av resultat av intresse i början av studien), jämförbarhet och resultat (bedömning av resultatet, lämplig längd på uppföljningen, adekvat uppföljning av kohorter).

För varje område i de två verktygen kommer vi att beskriva de förfaranden som genomförts för varje studie, inklusive ordagranna citat. En bedömning av den möjliga risken för bias för varje område kommer att göras utifrån den extraherade informationen, med en klassificering från ”låg risk” till ”hög risk”.

Bedömningarna kommer att göras oberoende av två granskande författare; oenighet kommer att lösas först genom diskussion och sedan genom att konsultera en tredje författare.

Vi kommer att beräkna grafiska representationer av potentiell bias inom inkluderade studier, med hjälp av programvaran RevMan 5.3 (Review Manager 5.3).

Datasyntes

Om studierna är tillräckligt homogena när det gäller design och komparator kommer vi att syntetisera resultaten med hjälp av en metaanalys .

Mått på behandlingseffekt

Alla övervägda resultat är baserade på dikotoma data. Enligt bedömningen av statistisk heterogenitet, om det är lämpligt, kommer vi för alla undersökta resultat att utföra en metaanalys med hjälp av en modell med slumpmässiga effekter inom en frekventistisk ram. Vi kommer att beräkna poolade ORs genom att kombinera de skattningar som rapporterats i varje studie med hjälp av Mantel-Haenszel-metoden med slumpmässiga effekter.

För alla andra AEs kommer ingen kvantitativ syntes att utföras, och proportionerna av varje rapporterad AE kommer att beskrivas på studienivå.

Frågor om analysenheter

Alla analyser kommer att utföras per studiearm, snarare än på individuell patientnivå.

Hantering av saknade data

Studieförfattarna kommer att kontaktas för att få fram de saknade uppgifterna. Om saknade uppgifter inte kan erhållas kommer studien att uteslutas från den relaterade analysen.

Bedömning av heterogenitet

Vi kommer att utvärdera den kliniska heterogeniteten genom att ta hänsyn till variabiliteten i deltagarnas egenskaper mellan studierna och i studiens egenskaper (studiedesign, intervention, uppföljning).

Vi kommer att utvärdera den statistiska heterogeniteten mellan studierna med hjälp av I-kvadrat- och Cochrans Q-test och publikationsbias med hjälp av plottar av standardfelet mot effektuppskattningen (bias orsakar sannolikt asymmetri i sådana plottar) eller med hjälp av formella test som Egger one eller liknande.

Om det finns höga nivåer av heterogenitet (I-kvadrat ≥ 50 % eller P < 0,1) kommer vi att försöka förklara källan till heterogeniteten genom att utföra subgrupps- eller känslighetsanalyser.

Subgrupps- och känslighetsanalyser

Om det är möjligt kommer subgruppsanalyser att utföras för olika AQ-föreningar, dagliga doser och behandlingstid (dvs, kort eller långvarig användning).

Utvidare subgruppsanalyser kommer att utföras, om det är lämpligt, i enlighet med de kliniska egenskaperna hos patienterna i de inkluderade studierna.

Vi kommer att genomföra en känslighetsanalys som inkluderar endast kliniska studier jämfört med endast observationsstudier. Om möjligt kommer en andra känslighetsanalys att utföras som inkluderar endast kliniska prövningar av hög kvalitet.

Meta-biases

För att avgöra om rapporteringsbias förekommer i inkluderade kliniska prövningar kommer vi att utvärdera om protokollet för den kliniska prövningen har publicerats innan rekrytering av studiens patienter. När det gäller studier som publicerats efter juli 2005 kommer vi att granska Clinical Trial Register på ClinicalTrials.gov. Vi kommer att utvärdera om selektiv rapportering av resultat förekommer (resultatrapporteringsbias). Potentialen för bias i rapporteringen kommer att utvärderas med hjälp av trattformar (om ≥ 10 studier finns).

Förtroende för kumulativ skattning

Evidensensens kvalitet kommer att bedömas med hjälp av GRADE-skalan (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation working group), med hänsyn till områdena risk för bias, konsistens, direkthet, precision och publikationsbias. Kvaliteten kommer att bedömas som hög, måttlig, låg eller mycket låg.