Bcl3 reglerar proöverlevnads- och proinflammatoriskt genuttryck i kutant T-celllymfom

De avancerade stadierna av kutant T-celllymfom (CTCL) kännetecknas inte bara av minskade nivåer av proinflammatoriska cytokiner, vilket resulterar i hög känslighet för infektioner, utan också av hög konstitutiv aktivitet av NFκB, som främjar cellöverlevnad och motstånd mot apoptos. Det ökade uttrycket av proto-onkogenen Bcl3 som tillhör IκB-familjen är förknippat med patogenesen för olika typer av mänsklig cancer, men Bcl3:s funktion och reglering i CTCL har ännu inte studerats. Här visar vi att Bcl3 uttrycks i hög grad i CTCL Hut-78- och HH-celler. Undertryckandet av Bcl3-nivåerna minskar uttrycket av de överlevnadsfrämjande generna cIAP1 och cIAP2, minskar cellens livskraft och ökar CTCL-apoptos. Intressant nog ökar undertryckandet av Bcl3 samtidigt uttrycket och frisättningen av de proinflammatoriska cytokinerna IL-8 och IL-17 i CTCL-celler. Studier av kromatinimmunoprecipitering visar att Bcl3 reglerar cIAP1, cIAP2, IL-8 och IL-17 genuttryck genom direkt bindning till deras promotorer. Bcl3-uttrycket regleras av bortezomib (BZ)-medierad proteasomhämning, och BZ hämmar Bcl3-rekryteringen till sina målpromotorer, vilket resulterar i minskat uttryck av cIAP1 och cIAP2, men ökat uttryck av IL-8 och IL-17. Bcl3-uttrycket regleras genom utbyte av NFκB-underenheter på Bcl3-promotorn. I obehandlade celler upptas Bcl3-promotorn huvudsakligen av p65/p50-heterodimerer, vilket inducerar Bcl3-uttrycket; i BZ-behandlade celler ersätts dock p65/50-heterodimerer av p52-underenheter, vilket resulterar i Bcl3-transkriptionell repression. Dessa data ger de första insikterna om Bcl3:s funktion och reglering i CTCL och visar att Bcl3 har en viktig proöverlevnads- och immunosuppressiv roll i dessa celler.