Bexaroten

Vad är bexaroten?

Bexaroten är ett läkemedel som huvudsakligen används för att behandla kutant T-cellslymfom (CTCL). Det finns inte tillgängligt i Nya Zeeland.

Indikationer för behandling med bexaroten

Bexaroten (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, U.S.A.) tillhör en underklass av retinoider som kallas rexinoider och som selektivt aktiverar retinoid X-receptorer (RXRs), vilka har en biologisk aktivitet som skiljer sig från retinsyrereceptorer (RARs). Bexarotenkapslar och bexarotengel används för behandling av:

• Kutant T-cellslymfom (CTCL) i tidig fas hos patienter med refraktär eller persisterande sjukdom efter andra terapier eller som inte har tolererat andra terapier (gel).
• CTCL i avancerad fas som är refraktär mot minst en oral behandling.
• Kaposi sarkom

Aktionsmekanism för bexaroten

Bexaroten binder till och aktiverar RXRs som fungerar som ligandaktiverade transkriptionsfaktorer som styr genuttryck. Detta leder till modulering av celltillväxt, apoptos och differentiering. Bexaroten hämmar tillväxten in vitro av vissa tumörcellinjer av hematopoietiskt (blod) och skivepitelcellsursprung (hud). Den inducerar också tumörregression in vivo i vissa djurmodeller. Den exakta verkningsmekanismen för bexaroten vid behandling av kutant T-cellslymfom (CTCL) är okänd.

Farmakologi för bexaroten

• Halveringstid: 7 timmar
• Peak plasmatid: 2 timmar
• Proteinbundet: >99%
• Metabolism: Genom CYP3A4-enzymer
• Metaboliter: 6- och 7-hydroxiboxaroten, 6- och 7-oxoboxaroten
• Exkretion:

Dosering och administrering av bexaroten

Bexarotenkapslar

Varje mjuk gelatinkapsel för oral administrering innehåller 75 mg bexaroten. Den rekommenderade initialdosen är 300 mg/m2/dag.

• Bexarotenkapslar ska tas som en daglig engångsdos genom munnen i samband med en måltid eftersom säkerhets- och effektdata är baserade på administrering med mat.
• Riktlinjer för dosändring: Dosnivån 300 mg/m2/dag av bexarotenkapslar kan justeras till 200 mg/m2/dag och därefter 100 mg/m2/dag, eller tillfälligt avbrytas, om det är nödvändigt på grund av toxicitet.
• Om det inte finns något tumörsvar efter 8 veckors behandling och om den initiala dosen på 300 mg/m2/dag tolereras väl, kan dosen trappas upp till 400 mg/m2/dag med noggrann övervakning.
• Terapins längd: I kliniska prövningar av CTCL har bexarotenkapslar administrerats i upp till 97 veckor.
• Behandlingen bör fortsätta så länge patienten har nytta av den.

Bexaroten gel 1%

• Topisk: Bexaroten gel appliceras vanligen på de drabbade områdena en gång varannan dag under den första veckan och ökas sedan med veckovisa intervaller till en gång om dagen, sedan två gånger om dagen, sedan tre gånger om dagen och slutligen fyra gånger om dagen.
• Används endast på huden. Bexaroten gel får inte appliceras på slemhinnor såsom ögon, näsa, mun, läppar, vagina, penisspets, rektum eller anus. Undvik att applicera på friska hudområden eftersom irritation eller rodnad kan uppstå.
• Händerna ska omedelbart tvättas med tvål och vatten före och efter användning av bexarotengel. Täck det drabbade hudområdet med ett generöst lager gel. Låt gelen torka i 5 till 10 minuter innan du täcker området med kläder.
• Det behandlade området ska inte täckas, bandageras eller lindas. Vänta minst 20 minuter efter dusch eller bad innan du applicerar aktuell bexaroten. Använd en mild tvål när du tvättar huden för att minska irritation. Undvik att duscha, bada eller simma under minst 3 timmar efter applicering av bexarotengel.

Monitorering av bexaroten

• Bexarotenkapslar inducerar stora lipidavvikelser hos de flesta patienter (höga blodfetter). Dessa måste övervakas och behandlas under långtidsbehandling. Fasteblodslipidbestämningar ska utföras innan behandlingen inleds och varje vecka tills lipidsvaret på bexarotenkapslar är etablerat, vilket vanligtvis sker inom två till fyra veckor, och därefter med åtta veckors mellanrum. Triglyceriderna vid fastande bör vara normala eller normaliserade med lämplig intervention innan oral bexarotenbehandling inleds. Man bör försöka hålla triglyceridnivåerna under 400 mg/dL för att minska risken för pankreatit. Man bör överväga att påbörja en lipidsänkande medicinering före bexarotenbehandling hos högriskindivider.
• Om fastande triglycerider blir förhöjda under behandling med bexaroten ska lipidsänkande medicinering påbörjas, och vid behov ska dosen av bexarotenkapslar minskas eller sättas ut. På grund av en potentiell läkemedelsinteraktion rekommenderas inte gemfibrozil för användning med bexarotenkapslar. I stället rekommenderas atorvastatin.
• Patienter med CTCL som har riskfaktorer för pankreatit (tidigare pankreatit, okontrollerad hyperlipidemi, överdriven alkoholkonsumtion, okontrollerad diabetes mellitus, sjukdom i gallvägarna och läkemedel som är kända för att öka triglyceridnivåerna eller för att vara förknippade med pankreastoxicitet) bör generellt sett inte behandlas med bexarotenkapslar.
• I patienter med CTCL som får en initial dos på 300 mg/m2/dag av oralt bexaroten har förhöjningar i leverfunktionstester (LFT) observerats. Baslinje-LFT bör erhållas och LFT bör övervakas noggrant efter en, två och fyra veckor efter behandlingsstart, och om de är stabila, minst var åttonde vecka därefter under behandlingen. Man bör överväga att avbryta eller avbryta behandlingen om testresultaten når mer än tre gånger den övre gränsen för normalvärdena för SGOT/AST, SGPT/ALT eller bilirubin.
• Bexarotenkapslar inducerar biokemiska bevis på eller klinisk hypotyreoidism (underaktiv sköldkörtel) hos ungefär hälften av alla behandlade patienter. Utgående sköldkörtelfunktionstester ska erhållas och patienterna ska övervakas under behandlingen.
• Bestämning av antalet vita blodkroppar (WBC) med differential ska erhållas vid utgångsläget och regelbundet under behandlingen.Leukopeni (sänkt WBC) har rapporterats hos cirka 43 % av de patienter som fått en initial dos högre än 300 mg/m2/dag av oralt bexaroten.
• Patienter som behandlas med bexarotenkapslar och som upplever synsvårigheter bör få en lämplig oftalmologisk utvärdering.

Fotokänslighet

Retinoider som klass har associerats med fotokänslighet. Mild fototoxicitet manifesterad som solbränna och hudkänslighet mot solljus har observerats hos patienter som utsätts för direkt solljus medan de får oral bexaroten. Patienter bör rekommenderas att minimera exponering för solljus och artificiellt ultraviolett ljus (inklusive fototerapi och solarium) under behandling med bexaroten.

Biverkningar till följd av bexaroten

Säkerheten hos bexarotenkapslar har utvärderats i kliniska studier. De vanligaste biverkningarna som rapporterats med en incidens på minst 10 % hos patienter med CTCL som behandlats med en initial dos på 300 mg/m2/dag är:

• lipidavvikelser (förhöjda triglycerider, förhöjt total- och LDL-kolesterol och minskat HDL-kolesterol)
• hypotyreos
• huvudvärk
• svaghet
• utslag
• leukopeni, anemi (lågt antal vita blodkroppar och lågt hemoglobinvärde)
• illamående
• infektion
• perifert ödem (svullnad i vristen), buksmärta och torr hud.

Biverkningar som rapporterats med topisk bexaroten (incidens >10%) inkluderar:

• Utslag (72%)
• Pruritus/klåda (36%)
• Smärta (30%)
• Infektion (18%)
• Kontaktdermatit (14%)
• Huvudvärk (14%) .

Biverkningar med topisk bexaroten med en incidens på 1-10% har inkluderat:

• Ödem/svullnad (10 %)
• Hyperlipaemi (10 %)
• Svaghet (6 %)
• Exfoliativ dermatit (6 %)
• Leukopeni (6 %)
• , lymfadenopati (6 %), förändringar i vita blodkroppar (6 %)
• Hosta (6 %)
• , faryngit (6%)
• Svettningar (6%)

Kontraindikationer för bexaroten

• Bexarotenkapslar är kontraindicerade hos patienter med känd överkänslighet (allergi) mot bexaroten eller andra beståndsdelar i produkten.
• Ocklusiva förband ska inte användas med 1 % bexarotengel.

Läkemedelsinteraktioner

• Ingen formella studier för att utvärdera läkemedelsinteraktioner med bexaroten har genomförts. På grundval av metabolismen av bexaroten genom cytokrom P450 3A4-enzymer skulle ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, gemfibrozil, grapefruktjuice och andra hämmare av cytokrom P450 3A4 förväntas leda till en ökning av plasmakoncentrationerna av bexaroten. Vidare kan rifampicin, fenytoin, fenobarbital och andra inducerare av cytokrom P450 3A4 sänka plasmakoncentrationerna av bexaroten.
• Dministrering av bexarotenkapslar och gemfibrozil samtidigt resulterar i avsevärda ökningar av plasmakoncentrationerna av bexaroten, troligen åtminstone delvis relaterade till cytokrom P450 3A4-hämning av gemfibrozil. Under liknande förhållanden påverkas inte bexarotenkoncentrationerna av samtidig administrering med atorvastatin.

Användning av bexaroten i specifika populationer

Graviditet: Kategori X

• Bexarotenkapslar kan orsaka fosterskador när de administreras till en gravid kvinna och behandlingen bör inte administreras till en gravid kvinna eller en kvinna som har för avsikt att bli gravid. Om en kvinna blir gravid medan hon tar oralt bexaroten ska behandlingen omedelbart avbrytas och kvinnan ges lämplig rådgivning. Kvinnor i fertil ålder ska rådas att undvika att bli gravida när bexarotenkapslar används. Ett negativt graviditetstest (t.ex. serum beta-humant choriongonadotropin, beta-HCG) med en känslighet på minst 50 mlU/L ska erhållas inom en vecka före oral behandling, och graviditetstestet ska upprepas med månatliga intervall medan patienten står kvar på behandlingen.
• Manliga patienter med sexuella partners som är gravida, möjligen gravida eller som skulle kunna bli gravida ska använda kondom vid samlag under tiden som de tar bexarotenkapslar och i minst en månad efter den sista dosen av läkemedlet. Behandlingen ska inledas på den andra eller tredje dagen av en normal menstruationsperiod. Högst en månads förbrukning av kapslar ska ges till patienten så att resultaten av graviditetstesterna kan bedömas och rådgivningen om undvikande av graviditet och fosterskador kan förstärkas.

Användning hos ammande mödrar

Det är inte känt om bexaroten utsöndras i mänsklig mjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i humanmjölk och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn bör ett beslut fattas om att avbryta amningen eller avbryta oral bexaroten, med hänsyn till läkemedlets betydelse för modern.

Användning hos barn

Säkerheten och effekten hos barn har inte fastställts.

Vitamin A-supplementering

På grund av förhållandet mellan bexaroten och vitamin A bör patienterna rekommenderas att begränsa vitamin A-supplementen till ≤15 000 IE/dag för att undvika potentiella additiva toxiska effekter.

Patienter med diabetes mellitus

Försiktighet bör iakttas vid administrering av bexarotenkapslar till patienter som använder insulin, medel som ökar insulinsekretionen (t.ex. sulfonureider) eller insulinkänsliga medel (t.ex. tiazolidindionklassen). Baserat på dess verkningsmekanism kan bexarotenkapslar förstärka verkan av dessa medel, vilket kan resultera i hypoglykemi (lågt blodsocker).

Njurinsufficiens

Ingen formella studier har genomförts på patienter med njurinsufficiens (njursjukdom). Urineliminering av bexaroten och dess kända metaboliter är en mindre utsöndringsväg för bexaroten (<1 % av den administrerade dosen), men eftersom njurinsufficiens kan resultera i betydande förändringar av proteinbindningen, och bexaroten är >99 % proteinbundet, kan farmakokinetiken (läkemedelskoncentrationerna) förändras hos patienter med njurinsufficiens.

Överdosering av bexaroten

Det finns inga rapporter om klinisk erfarenhet av överdosering. Eventuell överdosering med bexarotenkapslar ska behandlas med stödjande vård för de tecken och symtom som patienten uppvisar.