Bookshelf

Klinisk betydelse

Som markör: Surt fosfatas kan detekteras normalt i blod vid en nivå på ≤ 2 ng/mL. På grund av dess utsöndring från olika vävnader är det en ospecifik markör och är därför mer värdefull vid övervakning av svar på behandling och prognos än vid diagnostik. Prostatacancer är en av de vanligaste cancerformerna hos män i världen. En specifik form av AP, som är känslig för tartrathämning och kallas sekretoriskt prostatasurt fosfatas, utsöndras normalt av prostatavävnad. Cancerartad prostatavävnad tenderar dock att överuttrycka den. Faktum är att 95 % av patienterna med prostatacancer har höga nivåer av AP, särskilt om de har metastaser i skelettet. Därför var det den viktigaste serummarkören för prostatacancer som användes vid screening och stadieindelning, men har nyligen ersatts av en mer specifik markör, prostataspecifikt antigen (PSA). Trots detta används mätning av prostatafosfatas fortfarande i rättsmedicinska fall eftersom det aktivt frigörs i sädesvätska och kan användas för att identifiera sädesvätska i brottsbekämpningsfall.

Benvävnad är en dynamisk vävnad som kontinuerligt bildas och resorberas på ett balanserat sätt. Osteoklaster, de celler som ansvarar för benresorptionen, uttrycker en annan isoform av surt fosfatas. Flera studier har faktiskt visat att surt fosfatas är direkt involverat i benresorptionen. Ben-AP skiljer sig från prostata-AP genom att det är ett tartratresistent surt fosfatas (TRAP). Vid osteoporos, den vanligaste bensjukdomen hos människor, rubbas balansen mellan resorption och bildning till förmån för resorption. Flera serummarkörer för benresorption har föreslagits, t.ex. hydroxiprolin i urinen, totalt pyridinolin i urinen och bone sialoprotein. TRAP visade sig vara exakt, resistent mot hemolys och har minimal variabilitet från dag till dag. Därför har det föreslagits för att övervaka svaret på behandlingen, men är fortfarande under utveckling. Dessutom har medel som hämmar TRAP, t.ex. fluorid, visat sig förbättra och till och med vända osteoporosfall.

Acidfosfatas har också genomgått utvärdering vid maligniteter. I hårcellsleukemi (HCL), en kronisk lymfoproliferativ sjukdom där neoplastiska B-celler infiltrerar benmärg, mjälte och blod, vilket leder till splenomegali, anemi och återkommande infektioner. Leukemiska celler i HCL har ett intracytoplasmatiskt TRAP-enzym. Hos de flesta patienter kan man med hjälp av aspirat från blod eller benmärg testa förekomsten av TRAP, vilket har visat sig vara ganska känsligt och specifikt för HCL, vilket underlättar upptäckt och diagnostik. Dessutom kan flera typer av maligniteter vid metastasering till ben inducera benresorption genom flera steg, inklusive ett högre uttryck av AP. Det kan därför användas som en serologisk och histologisk prognostisk markör samt för att övervaka svaret på behandling. En annan klinisk enhet där AP kan vara användbar är Gauchers sjukdom (GD), den vanligaste lysosomala lagringssjukdomen i världen. GD uppvisar ofta oförklarlig hepatosplenomegali och pancytopeni. Den kan behandlas genom kontinuerlig ersättning av det bristfälliga enzymet glukokerebrosidas. En serummakare som kallas ”chitotriosidas” används vanligen för att övervaka sjukdomsbördan och svaret på enzymersättningen. När det är normalt kan dock TRAP i stället användas som markör.

Som terapeutiskt mål: Som nämnts ovan har AP som markör i stort sett ersatts av mer känsliga och specifika markörer; det har dock fått ökat intresse som mål för immunterapi mot cancer under det senaste decenniet. En ny strategi för att eliminera cancerceller är genom cancervacciner som stimulerar det adaptiva immunsystemet (på samma sätt som alla andra vacciner) att rikta in sig på celler med vissa antigener som uttrycks på cancerceller. Dessa antigener kan vara tumörspecifika, uteslutande uttryckta på cancerceller, eller ospecifika antigener som uttrycks på både normala celler och cancerceller; de uttrycks dock i mycket högre grad på cancerceller, t.ex. prostatasurt fosfatas.

Sipuleucel-T är ett immunologiskt medel som består av ett fusionsprotein som kombinerar prostata-AP med granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Processen innebär att patientens autologa dendritiska celler utvinns genom leukaferes, som sedan laddas med Sipuleucel-T ex vivo och sedan återinfunderas till patienten. De dendritiska cellerna kommer att stimulera T-cellerna att rikta in sig på celler som uttrycker prostataprofylax. Tre pivotala placebokontrollerade kliniska prövningar i fas 3 visade att administrering av Sipuleucel-T varannan vecka i totalt tre doser till patienter med androgenoberoende prostatacancer ökade medianöverlevnaden med mer än eller lika med fyra månader (p=0,01) jämfört med placebo. Därför har det godkänts av FDA för hormonrefraktär metastatisk prostatacancer. Dessutom pågår flera kliniska prövningar för att bedöma sipuleucel-T:s effektivitet i tidigare stadier av prostatacancer samt dess effektivitet i kombination med olika andra kemoterapeutiska medel. Andra immunterapeutiska strategier som är inriktade på surt fosfatas i prostatan håller också på att utvecklas, t.ex. med hjälp av plasmid-DNA-vacciner som kodar för prostataprofatas. Bärare transporterar sedan dessa DNA-vacciner till sin destination in vivo, de antigenpresenterande cellerna, som kan framkalla ett immunsvar. Johnson och medforskare utvecklade ett DNA-vaccin mot AP och använde försvagade Listeria monocytogenes, som selektivt infekterar antigenpresenterande celler, som bärare. Två kliniska fas I-studier och prekliniska studier på gnagarmodeller har visat lovande resultat, och en randomiserad placebokontrollerad klinisk fas II-studie pågår för närvarande för att utvärdera detta vaccin.