Buprenorfin/samidorfan

FarmakodynamikEdit

κ-OpioidreceptorantagonismEdit

Det har varit känt sedan 1980-talet att buprenorfin binder till med hög affinitet och antagoniserar KOR.

Genom aktivering av KOR framkallar dynorfiner, opioidpeptider som är endogena ligander för KOR och som i många avseenden bildligt talat kan betraktas som funktionella inverser av de morfinliknande, euforiska och stresshämmande endorfinerna, dysfori och stressliknande reaktioner hos både djur och människor, samt psykotomimetiska effekter hos människor, och anses vara väsentliga för förmedling av de dysforiska aspekterna av stress. Dessutom tros dynorfiner vara kritiskt involverade i produktionen av de förändringar i neuroplasticiteten som framkallas av kronisk stress och som leder till utveckling av depressiva och ångestrelaterade störningar, ökat narkotikasökande beteende och dysreglering av hypotalamus-hypofysen-njurebark-axeln (HPA-axeln). Till stöd för detta kan nämnas att hos knockoutmöss som saknar de gener som kodar för KOR och/eller prodynorfin (den endogena föregångaren till dynorfinerna) är många av de vanliga effekterna av att utsättas för kronisk stress helt frånvarande, t.ex. ökad orörlighet i det forcerade simtestet (ett allmänt använt test för depressivt beteende) och ökad konditionerad platspreferens för kokain (ett mått på kokains belöningsegenskaper och beroendeframkallande känslighet). Följaktligen visar KOR-antagonister robust effekt i djurmodeller av depression, ångest, anhedoni, drogberoende och andra stressrelaterade beteendemässiga och fysiologiska abnormiteter.

En musstudie visade att knockout av MOR eller DOR eller selektiv farmakologisk ablation av NOP inte påverkade de antidepressiva effekterna av buprenorfin, medan knockout av KOR upphävde läkemedlets antidepressiva effekter, vilket stödjer uppfattningen att de antidepressiva effekterna av buprenorfin verkligen förmedlas genom modulering av KOR av läkemedlet (och inte av MOR, DOR eller NOP). En senare studie visade dock att MOR kan spela en viktig roll för de antidepressiva liknande effekterna av buprenorfin hos djur.

Buprenorfin är inte en tyst antagonist av KOR utan snarare en svag partiell agonist. In vitro har det visat en viss aktivering av KOR vid koncentrationer på ≥ 100 nM, med en Emax på 22 % vid 30 μM; ingen platå i maximalt svar (EC50) observerades vid koncentrationer upp till 30 μM. Samidorfan visar på liknande sätt aktivering av KOR in vitro, men i ännu större utsträckning, med en EC50 på 3,3 nM och en Emax på 36 %. ALKS-5461 kan således ha både antagonistisk och agonistisk potential vid KOR. Eftersom antagonism av KOR verkar vara ansvarig för ALKS-5461:s antidepressiva effekter skulle denna egenskap i teorin kunna begränsa ALKS-5461:s effektivitet vid behandling av depression.