Columbia University Irving Medical Center
Den första systematiska studien någonsin av genomet hos patienter med ALK-negativt anaplastiskt storcellslymfom (ALCL), en särskilt aggressiv form av non-Hodgkins lymfom (NHL), visar att många fall av sjukdomen styrs av förändringar i JAK/STAT3-cellsignalvägen. Studien visar också, i möss som fått implantat med ALCL-tumörer från människor, att sjukdomen kan hämmas av substanser som är inriktade på denna signalväg, vilket ger förhoppningar om att effektivare behandlingar snart kan komma att utvecklas. Studien, som leddes av forskare vid Columbia University Medical Center (CUMC) och Weill Cornell Medical College, publicerades idag i nätupplagan av Cancer Cell.
”De nuvarande terapierna för denna form av lymfom fungerar inte i de flesta fall. Men nu när vi vet vilka mutationer som driver en betydande andel av fallen kan vi föreställa oss ett nytt, personligt genomiskt tillvägagångssätt för behandling av ALK-negativ ALCL”, säger medstudierektor Raul Rabadan, PhD, docent i systembiologi och biomedicinsk informatik vid Columbia University. Den andra medstudierektorn är Giorgio Inghirami, MD, vid Weill Cornell Medical College.
Omkring 70 000 fall av NHL diagnostiseras varje år; ALCL står för cirka 3 procent av dem. Patienter med systemisk ALCL (sjukdom som har spridit sig till flera ställen i kroppen) faller in i två grupper, beroende på om deras celler uttrycker en onormal form av ALK-proteinet (anaplastiskt lymfomkinas). ALK-positiva lymfom tenderar att svara bra på kemoterapi, med en långsiktig sjukdomsfri överlevnad på mer än 70 procent. Dessa lymfom är kända för att vara resultatet av fusionen av två gener, som producerar ett onormalt protein som aktiverar en tredje gen, STAT3. Patienter med ALK-negativa lymfom har sämre prognos, med en långsiktig överlevnad på mindre än 50 procent. Mycket lite är känt om orsaken till denna form av sjukdom.
För att lära sig mer om ALCL:s genetik sekvenserade dr Rabadan och hans kollegor exomerna (den proteinkodande delen av genomet) och RNA från tumörceller från 155 patienter med ALCL och 74 kontroller (patienter med andra former av lymfom). Teamet hittade mutationer i antingen JAK1 eller STAT3 hos cirka 20 procent av de 88 patienterna med ALK-negativ ALCL. Av dessa 20 procent hade 38 procent mutationer i båda generna.
Endera JAK1eller STAT3-mutationer kan orsaka onormal aktivering av JAK/STAT3-signalvägen, som överför kemiska signaler från utsidan av cellen till gener i cellkärnan. Överaktivering av denna signalväg har varit inblandad i olika former av cancer.
Forskarna upptäckte också förekomsten av flera nya genfusioner, av vilka några verkar aktivera JAK/STAT3-signalvägen. Patienter med dessa genfusioner hade inte JAK1- eller STAT3-mutationer, vilket tyder på att fusionerna är en oberoende orsak till ALK-negativ ALCL.
För att bekräfta om JAK1- och STAT3-mutationer kan orsaka ALK-negativ ALCL inducerade forskarna dessa mutationer i normala mänskliga celler. Mutationerna ledde till sjuka celler.
Slutligt testade forskarna JAK/STAT3-bananhämmare i möss som implanterats med tumörer från patienter med ALK-negativ ALCL. Tumörtillväxten hämmades signifikant, jämfört med kontroller. ”Våra resultat visar att läkemedel som riktar sig mot JAK/STAT3-vägen erbjuder en livskraftig terapeutisk strategi i en undergrupp av patienter med ALCL”, säger dr Rabadan. ”Ett par JAK/STAT3-hämmare har godkänts av FDA för behandling av psoriasis och reumatoid artrit, och flera andra befinner sig för närvarande i kliniska prövningar. Dessa skulle kunna testas på patienter vars genetiska profil stämmer överens med dem vi identifierade i vår studie”
.