Förklaras högre frekvens av Alzheimers hos kvinnor?
Förlust av östrogen i samband med klimakteriet kan förklara varför kvinnor löper mycket större risk än män att utveckla Alzheimers sjukdom (AD), enligt ny forskning.
I en studie med mer än 120 deltagare var klimakteriet den viktigaste faktorn som bidrog till högre nivåer av beta-amyloid (Aβ), sämre glukosmetabolism och lägre volym av grå substans (GMV) och vit substans (WMV) hos kvinnor.
”Våra resultat tyder på att hormonella faktorer kan förutsäga vem som kommer att få förändringar i hjärnan”, säger studiens författare Lisa Mosconi, PhD, docent i neurovetenskap i neurologi, chef för Women’s Brain Initiative och biträdande chef för Alzheimers Prevention Clinic, Weill Cornell Medicine, New York City, i ett pressmeddelande.
”Resultaten visar förändringar i hjärnavbildningsfunktioner, eller biomarkörer i hjärnan, vilket tyder på att klimakteriestatus kan vara den bästa förutsägelsen för Alzheimersrelaterade förändringar i hjärnan hos kvinnor”, tillade Mosconi.
Hormonterapi, status för hysterektomi och sköldkörtelsjukdom var andra faktorer som kopplades till könsskillnader i hjärnans biomarkörer.
Resultaten publicerades online den 24 juni i Neurology.
Emerging Evidence
Efter hög ålder är kvinnligt kön den största riskfaktorn för sent insatt AD, den vanligaste formen av demens. Kvinnor utgör ungefär två tredjedelar av demenspatienterna med Alzheimers sjukdom; postmenopausala kvinnor står för mer än 60 % av de drabbade individerna.
Förut tillskrevs den högre andelen kvinnor som drabbas av Alzheimers sjukdom deras längre förväntade livslängd i förhållande till män, men flera nya bevis pekar på köns- och genusspecifika riskfaktorer för Alzheimers sjukdom.
Dessa faktorer som kan drabba kvinnor hårdare omfattar genetiska risker, t.ex. familjehistoria och APOE-genotyp, medicinska tillstånd, t.ex. depression, stroke och diabetes mellitus, hormonrelaterade risker, t.ex. klimakteriet och sköldkörtelsjukdomar, samt livsstilsrelaterade faktorer, t.ex. rökning, kost, motion och intellektuell aktivitet.
Den nya studien omfattade 121 kognitivt normala medelålders deltagare i åldern 40 till 65 år (70 % kvinnor) som hade mer än 12 års utbildning.
Alla deltagare fick neuropsykologiska utvärderingar av minnesfunktion, uppmärksamhet och språk. De lämnade information om familjehistoria av sen AD och om personliga livsstilsfaktorer, såsom rökning, kost, motion och intellektuell aktivitet.
Forskarna undersökte flera mått relaterade till vaskulära risker, inklusive bukfetma, hypertoni, hyperlipidemi, insulinresistens och typ 2-diabetesstatus. De samlade också in information om sköldkörtelfunktion och depression.
För kvinnliga patienter fastställde forskarna menopausal status (premenopausal, perimenopausal och postmenopausal) genom information om symtom, t.ex. värmevallningar, humörsvängningar, sömnlöshet, aptitförändringar, förlust av libido och kognitiva problem.
Ett antal väletablerade AD-biomarkörer undersöktes också, inklusive Aβ på C-Pittsburgh compound B (PiB) positronemissionstomografi (PET), neurodegeneration via glukosmetabolism på 18F-fluorodeoxyglukos (FDG) PET samt GMV och WMV på MRI.
”Känsliga” biomarkörer
Män och kvinnor var jämförbara med avseende på kliniska och kognitiva mått. Att det inte fanns några skillnader i kognitiv prestanda mellan de två grupperna ”är inte förvånande”, eftersom effekterna av östrogenförlust på kognitionen har varit svåra att fastställa med neuropsykologiska tester, konstaterar forskarna.
”Det är väl dokumenterat att kvinnor över hela den vuxna livslängden presterar bättre än män inom flera kognitiva områden, särskilt verbalt minne, och att denna fördel kan kvarstå till och med i tidig AD”, tillägger de.
Efter justering för relevanta confounders var PiB Aβ-depositionen cirka 30 % större i den kvinnliga gruppen än i den manliga gruppen, och FDG-glukosmetabolismen var cirka 22 % lägre.
GMV var också cirka 11 % lägre hos kvinnor än hos män (0,73 cm3 mot 0,8 cm3). Ungefär samma skillnad sågs i WMV (0,74 cm3 vs hade 0,82 cm3). Skillnaderna fanns i flera hjärnregioner.
P-värdena var < .001 för åldersmatchade kvinnor i jämförelse med män när det gäller GMV och WMV samt PiB-upptag och FDG-upptag.
De nya fynden stödjer hypotesen att ”hjärnbiomarkörer är känsligare än kognitiva tester för upptäckt av AD-risken hos asymptomatiska individer”, konstaterar forskarna.
Efter kvinnligt kön var klimakteriestatus den prediktor som var mest konsekvent och starkt förknippad med skillnader i hjärnbiomarkörer mellan kvinnor och män.
Författarna konstaterar att klimakteriet åtföljs av neurologiska symtom, såsom störd sömn, depression och förändringar inom flera kognitiva områden, särskilt minnet. Många av dessa symtom är kända AD-riskfaktorer.
Östrogennätverk
Även om alla könshormoner troligen är inblandade, stödjer fynden uppfattningen att en minskning av östrogennivån är inblandad i AD biomarköravvikelserna hos kvinnor, skriver forskarna.
”Mönstret för förlust av grå substans i synnerhet visar anatomisk överlappning med hjärnans östrogennätverk, som inkluderar östrogenreceptorer som finns allmänt förekommande i bland annat prefrontal cortex, hippocampus, amygdala och bakre cingulära cortex”, tillägger de.
Fyndet tyder på att medelålders kvinnor kan ha större risk för Alzheimers sjukdom, ”kanske på grund av lägre nivåer av hormonet östrogen under och efter klimakteriet”, säger Mosconi.
Efter klimakteriestatus var hormonterapi och hysterektomi de faktorer som var starkast kopplade till skillnader i hjärnans biomarkörer mellan kvinnor och män.
Resultaten visade högre FDG-upptag och generellt sett mer gynnsamma biomarkörresultat hos deltagare som hade fått hormonersättningsterapi jämfört med dem som inte hade fått det. Liknande tendenser noterades hos kvinnor som hade genomgått hysterektomi jämfört med dem som inte hade gjort det.
AD biomarkörer påverkades också av sköldkörtelsjukdom, en hormonrelaterad riskfaktor för AD som är mer utbredd hos kvinnor. Sköldkörtelsjukdom förutsade minskad MRI-volym hos kvinnor jämfört med män.
Författarna noterar att det finns kända kopplingar mellan sköldkörtelsjukdom och en ökad risk för kognitiv försämring.
De tillägger att en potentiell begränsning av studien är att den endast inkluderade friska deltagare i medelåldern som inte hade allvarlig hjärn- eller kardiovaskulär sjukdom. Författarna betonar att dessa nya data utesluter bedömning av kausalitet.
Större studier som följer deltagarna över tid behövs, säger Mosconi.
Drilling Down
Kommenterar studien för Medscape Medical News, Thomas Vidic, MD, som hanterar AD-patienter på sin klinik i Elkhart, Indiana, och är medlem i American Academy of Neurology, säger att forskarna ”borrade ner” och tittade noga på könsskillnader i hjärnans biomarkörer.
”Vi har i åratal sett att fler kvinnor än män har Alzheimers sjukdom, och vi har på sätt och vis dansat runt det”, sade Vidic, som inte var involverad i forskningen.
”Istället för att prata om det och vara anekdotiska har vi nu några seriösa biomarkörer som tyder på att detta är ett fenomen som vi måste förstå”, sade han.
Det är ”för förenklat” att säga att kvinnor bör ta hormonersättningar för att minska demensrisken, tillade Vidic.
En gång i tiden var sådan behandling ”relativt vanlig”, men den har förlorat en del av sin attraktionskraft på grund av potentiella biverkningar, inklusive hjärtrelaterade effekter, sade han.
Forskare behöver nu ”borra ner ännu mer” för att fastställa den exakta mekanismen, som ”förmodligen är mycket mer komplicerad än vad vi någonsin föreställt oss”, sade Vidic. ”Vi måste investera resurser i att ta reda på detta fenomen.”
Att förstå den hormonella miljö som påverkar Alzheimers sjukdom och att identifiera den mekanism genom vilken detta sker skulle vara ”ett viktigt steg i utvecklingen av nya behandlingar”, tillade han.
Studien stöddes av National Institutes of Health, National Institute on Aging, Cure Alzheimer’s Fund och Women’s Alzheimer’s Movement. Forskarna och Vidic rapporterar inga relevanta ekonomiska relationer.
Neurologi. Publicerad online 24 juni 2020. Abstract
För fler nyheter om Medscape Neurology, gå med oss på Facebook och Twitter.