Genterapi kan skydda mot ALS och SMA-relaterad celldöd

Forskare vid Karolinska Institutet i Sverige och universitetet i Milano i Italien har identifierat en gen i mänskliga nervceller som skyddar mot degeneration av motoriska nervceller i de dödliga sjukdomarna ALS och SMA. Genterapi i djurmodeller av dessa sjukdomar har visat sig skydda mot celldöd och öka den förväntade livslängden. Studien publiceras i den framstående tidskriften Acta Neuropathologica.

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) och spinal muskelatrofi (SMA) är dödliga sjukdomar som kännetecknas av en gradvis förlust av motoriska nervceller. Eftersom dessa neuroner styr alla frivilliga muskler i kroppen leder förlusten till muskelatrofi, svaghet och förlamning. Vissa motoriska nervceller är dock känsligare än andra, så att de i ryggmärgen till exempel är extremt känsliga för degeneration, medan de okulära motoriska nervcellerna i hjärnstammen, som vi använder för att röra ögonen, är mycket motståndskraftiga.

Forskare vid Karolinska Institutet och universitetet i Milano har nu identifierat en gen, Synaptotagmin 13 (SYT13), som är relativt rikligt förekommande i resistenta okulomotoriska neuroner hos möss, råttor och människor jämfört med de känsliga motoriska neuronerna i ryggmärgen. SYT13 kodar för (ger upphov till) ett protein som tillhör en grupp membranproteiner.

I experiment med mänskliga motorneuroner som bildats från inducerade pluripotenta stamceller (iPS-celler) från ALS- och SMA-patienter kunde forskarna visa att införandet av SYT13 skyddar cellerna från degeneration genom att minska stressen i det endoplasmatiska retikulumet (ER) och blockera programmerad celldöd. Genen hade en skyddande effekt oavsett de genetiska orsakerna till sjukdomarna.

”Detta är oerhört användbart ur ett terapeutiskt perspektiv, eftersom mekanismerna bakom neuronförlusten i stort sett är okända hos 90 procent av alla ALS-patienter och kan skilja sig åt från en individ till en annan”, säger Eva Hedlund, forskare vid institutionen för neurovetenskap, Karolinska institutet, och en av huvudförfattarna till studien.

När teamet genomförde genterapiexperiment i djurmodeller av ALS och SMA kunde de sedan visa att införandet av SYT13 räddar känsliga motorneuroner från degeneration i båda sjukdomarna. De behandlade mössen levde också upp till 50 procent längre när det gäller SMA och 14 procent längre när det gäller ALS.

”Våra resultat tyder på att SYT13 är en mycket lovande genterapikandidat för patienter med motoriska neuronsjukdomar”, säger Monica Nizzardo, forskare vid Centro Dino Ferrari, Milanos universitet, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, och förste författare till studien.

Det finns för närvarande inga effektiva behandlingar för ALS och orsakerna till sjukdomen är endast kända hos de 10 procent av patienterna som uppvisar en familjär ärftlig sjukdom. SMA, å andra sidan, orsakas av mutationer i en gen som kallas survival motor neuron 1 (SMN1). Två nya SMA-behandlingar riktade mot SMN1 godkändes nyligen med mycket lovande resultat, men fördelarna varierar beroende på behandlingstidpunkt och sjukdomens svårighetsgrad.

”Det behövs nya kompletterande behandlingar för SMA och en form av terapi som hjälper alla patienter med ALS, oavsett patogenes,” säger Stefania Corti, forskare vid Centro Dino Ferrari, Milanos universitet, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, och den andra huvudförfattaren till studien.

”Vi kommer att fortsätta leta efter ytterligare faktorer som är unika för resistenta motorneuroner och därmed identifiera fler potentiella terapeutiska mål”, säger Eva Hedlund.

Forskningen finansierades av EU:s gemensamma program Neurodegenerative Disease (JPND), Thierry Latran-stiftelsen, Vetenskapsrådet, Söderbergstiftelsen, Åhlénstiftelsen, Birgit Backmark-stiftelsen för ALS-forskning vid Karolinska Institutet till minne av Hans och Nils Backmark, Ulla-Carin Lindquists stiftelse för ALS-forskning, Björklundfonden, Svenska sällskapet för medicinsk forskning, Cariplo-stiftelsen, det italienska hälsoministeriet, Telethon, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico och Karolinska institutet.