Kan ett blodprov upptäcka cancer hos symptomfria patienter?

Föreställ dig detta: Vid ditt årliga läkarbesök när de tar blodprov på dig för att kontrollera ditt kolesterol, din sköldkörtel och dina leverenzymer, gör de också ett test för att upptäcka cancer. Den lilla flaskan med blod screenar dock inte bara för några få typer av cancer utan för alla de över 100 cancerformerna – inklusive svårfunna former som bukspottkörteln och äggstockarna.

Och om denna blodprovstagning leder till en skanning eller biopsi och om du får en cancerdiagnos, är det troligare att det sker i de symptomfria, tidiga stadierna, när tumören är behandlingsbar och det är troligare att den kan botas.

Det var exakt så här diagnosen utspelade sig för Rosemary Jemo i Hazle Township, Pennsylvania, 2016, när hon anmälde sig till DETECT-studien som drivs av Johns Hopkins University och Geisinger Health. Jemo, som arbetar som frisör och träningsinstruktör, var en av 10 000 kvinnor i åldrarna 65 till 75 år i studien utan tidigare cancerhistoria.

”Jag kände mig underbar vid den tidpunkten”, säger Jemo. ”Jag gick alltid till min läkare för mina årliga kontroller. Sedan tog jag det första blodprovet i studien och ett andra blodprov, och sedan kallade de mig till en PET-skanning. Då berättade min läkare att jag hade en tumör stor som en fotboll på min äggstock. Jag hade ingen smärta eller (aning) om att jag ens var sjuk. De kunde ta bort tumören i ett stycke. Det har gått ett och ett halvt år sedan dess och allt ser bra ut. Jag har inga andra tecken på cancer, så jag är ganska nöjd.”

Detta är löftet om vad en flytande biopsi kan göra. Sådana tester finns redan, men de har precis börjat ta sig in i den vanliga vården som ett sätt att kontrollera återfall eller kvardröjande mikroskopisk cancer hos patienter som redan har behandlats för sjukdomen. Att använda dem för att hitta tidiga tecken på cancer hos symtomfria patienter skulle vara ett nytt företag, men det kanske inte är långt borta: Om de visar sig vara effektiva kan de rädda liv och pengar och leda till en förändring av det medicinska systemet.

Följa en dröm om att fånga cancer tidigt

En av de första som föreställde sig ett blodprov för cancerscreening var Nick Papadopoulos, som har en doktorsexamen i biomedicinsk vetenskap och är professor i onkologi och patologi vid Johns Hopkins University School of Medicine och medlem av Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center där. Papadopoulos är medgrundare av Thrive Earlier Detection Corp, som har licensierat CancerSEEK-testet (tidigare känt som DETECT-A), en flytande biopsi som är utformad för att upptäcka flera typer av cancer i ett så tidigt skede som möjligt, före märkbara symtom.

”Majoriteten av cancerformerna upptäcks när personen har symtom, och många gånger när de träffar en läkare och får sin diagnos är det svårt att bota eller ens förlänga patientens liv”, säger Papadopoulos. ”Vi försöker upptäcka cancer så tidigt som möjligt.”

Han säger att i 30 eller 40 år har forskarna vetat att det måste finnas någon form av signal i blodet hos någon med cancer för att sända ut att sjukdomen finns där. Det har bara tagit årtionden att hitta den.

Så vad är den signalen? Adam Buchanan, chef för Geisinger Genomic Medicine Institute och huvudansvarig för DETECT-studien, säger att flytande biopsi letar efter proteinbiomarkörer och DNA-bitar som har släppts ut från en tumör och som cirkulerar i blodet.

Dessa biomarkörer kan hittas hos personer med många olika cancertyper, vilket innebär att blodproverna kan avslöja förekomsten av cancerformer som är svåra att upptäcka på något annat sätt. Faktum är att av de mer än 100 cancertyper som finns finns det screening-tester för endast fem: livmoderhals, bröst, prostata, lunga och tjocktarm, säger Sudhir Srivastava, som har en doktorsexamen i biologisk vetenskap och är senior scientific officer och chef för Cancer Biomarkers Research Group vid National Cancer Institute.

Den verkliga kraften i dessa tester ligger alltså i att hitta de återstående drygt 95 cancerformerna, säger
Dr. Joshua Ofman, medicinsk chef och chef för externa frågor för GRAIL, ett hälsovårdsföretag som utvecklar en annan flytande biopsi.

”Just nu beror ungefär 71 procent av dödsfallen i cancer på cancer som inte har några rutinmässigt rekommenderade tester för tidig upptäckt”, säger Ofman.

Pankreascancer är en av dem, och som ett resultat av detta diagnostiseras den ofta flera månader efter det att symtomen börjar. Då är endast 15-20 procent av patienterna berättigade till operation, och endast 10 procent av dem som får diagnosen lever längre än fem år.

Sue Friedman, grundare och verkställande direktör för Facing Our Risk of Cancer Empowered (FORCE), en nationell ideell organisation som fokuserar på ärftliga cancerformer, har överlevt bröstcancer i 23 år och har en BRCA-genmutation som innebär att hon löper en hög risk att drabbas av cancer i bukspottkörteln.

”Just nu täcks de tester som finns tillgängliga för bukspottkörtelcancer vanligtvis inte av försäkringen för personer som inte har någon familjehistoria, även om de löper hög risk”, säger Friedman. ”Det finns en viss specialiserad MRT eller endoskopiskt ultraljud, men båda testerna är dyra och min sjukförsäkring täcker dem inte.”

Förutom att screena för cancer som annars är svår att upptäcka, skulle flytande biopsier kunna komplettera effektiviteten hos andra tester och hjälpa till att avgöra när dessa tester är nödvändiga – till exempel prostataspecifikt antigen (PSA)-blodtestet som används för att screena för prostatacancer.

”Om män har ett PSA-värde mellan 4 ng/mL och 10 ng/mL är det bara 20-30 procent chans att de har biopsipositiv prostatacancer, men trots det kan läkaren råda patienten att genomgå en biopsi”, säger Srivastava. Kanske skulle ett test för flytande biopsi kunna identifiera vilka män med PSA-värden på den nivån som skulle kunna gynnas av biopsi, säger han, vilket skulle göra det möjligt för läkarna att skona de andra från det onödiga ingreppet och placera dem under aktiv övervakning.

Testning av testet för flytande biopsi

Att ta reda på hur flytande biopsier skulle kunna passa in i den diagnostiska processen är något som forskarna i DETECT-studien hoppades ta reda på.

Enligt studiens resultat fick 96 av de 10 000 inskrivna kvinnorna en cancerdiagnos under studien. Av dessa identifierades 26 genom blodprovet, 24 genom vanliga screeningmetoder
och 46 efter att de utvecklat symtom.

Av de patienter som diagnostiserades genom blodprovet hade 14 stycken svårfångade cancerformer i organ som äggstockar, njurar eller lymfsystemet. Nio av dessa tumörer hade ännu inte spridit sig utanför sina ursprungliga platser.

”En av de saker som vi ville se med den här studien var om vi konkurrerade med standardbehandlingen eller om testet är additivt och synergistiskt”, säger Papadopoulos. ”Vi upptäckte 26 cancerformer med våra blodtester inom den population som vi testade. Och sedan upptäcktes (24 cancerformer) med standardvården. Så blodtestet fördubblade de screeningupptäckta cancerfallen, vilket var ett mycket bra resultat.”

Enligt Buchanan var målet med studien i första hand att bedöma testets genomförbarhet och säkerhet. Forskarna ville veta hur väl det fungerade, men också om det kunde användas för att minimera negativa resultat som falska positiva resultat som skulle leda till att människor måste genomgå ytterligare medicinska tester.

”Vi vill uppmuntra deltagarna att fortsätta med standardscreening som redan är känd för att vara till hjälp”, säger Buchanan. ”Vi försöker att inte avskräcka människor från att göra de användbara sakerna, och vi vill inte att resultaten ska leda till onödiga känslomässiga, medicinska eller ekonomiska kostnader.”

I fallet med CancerSEEK-testet berättar ett positivt resultat inte för klinikern var cancern är lokaliserad, så dessa resultat måste följas upp av en PET- eller datortomografiundersökning av hela kroppen för att identifiera tumörens ursprung. Detta skulle kunna lägga till onödiga tester och strålning för dem med falskt positiva resultat. Men enligt Buchanan visade studien att testets falskt positiva frekvens var under 1 %.

Det är dock inte alla flytande biopsier som fungerar på samma sätt. Medan Srivastava säger att CancerSEEK letar efter någon av cirka 16 muterade gener, mäter vissa blodtester, som GRAIL:s, mönstret av genmetylering. Buchanan beskriver metylering som en på/av-knapp på DNA. Det sker när metylgrupper, som består av en kol- och tre väteatomer, fäster sig vid DNA och ändrar genernas uttryck.

”Vi fann att metyleringsmönster var den mest effektiva metoden för att hitta cancer eftersom metylering är en signatur”, säger Ofman. ”Det är dessa små molekyler som fäster vid DNA i grupper som är onormala i cancer. De innehåller också information om var vävnaderna kommer ifrån. Det är en mycket rik signal. Så vårt test upptäcker cancersignalen och lokaliserar sedan signalen till en specifik vävnad eller ett specifikt organ.”

Detta är anledningen till att GRAIL-testet kan tala om för klinikern inte bara om patienten troligen har en tumör, utan också vilken typ av cancer det troligen är. I en klinisk prövning av testet upptäckte forskarna mer än 50 cancertyper med 93 % noggrannhet.

Men alla flytande biopsier utförs inte med hjälp av blod. Andra försök görs med saliv och cerebrospinalvätska.

David Wong är professor och biträdande dekanus för forskning vid University of California Los Angeles (UCLA) School of Dentistry och ingår i ett projekt där man undersöker saliv för att hitta ”fingeravtryck” av malignitet i lungcancer.

”Det här fingeravtrycket kan man hitta även i blod”, säger Wong. ”Men det är lättare att komma åt i saliv. Du kanske inte inser det, men vi producerar tre läskburkar saliv varje dag.”

Makt flytande biopsi allmänt tillgänglig

Enligt Ofman ökar risken för cancer betydligt efter 50 års ålder, så om GRAIL:s flytande biopsi fanns tillgänglig för att komplettera den standardiserade screeningen av alla som är äldre än 50 år, skulle den kunna förhindra många dödsfall genom tidigare upptäckt av upp till 75 % av alla cancerformer som har en överlevnadsgrad på mindre än 50 % på fem år.

Dessa tester skulle potentiellt kunna rädda hundratusentals liv, men Srivastava säger att vissa frågor måste besvaras innan de blir allmänt tillgängliga.

– Hur specifika (falskt positiv frekvens) och hur känsliga (falskt negativ frekvens) är de?

– Förflyttar dessa tester cancerdiagnosen till ett tidigare stadium?

– Bidrar de till att minska onödiga diagnostiska undersökningar eller biopsier?

– Visar randomiserade studier att dessa tester minskar dödligheten i cancer?

DetECT-studien visade att testet var genomförbart och säkert, och resultaten gav användbar information till patienter och deras läkare. Papadopoulos säger att nästa faser av testerna kommer att omfatta en mer diversifierad population med varierande åldrar, kön, raser och etniciteter. Även om testprocessen har fördröjts av COVID-19-restriktioner tror han att CancerSEEK-testet kommer att vara tillgängligt inom de närmaste fyra eller fem åren.

Buchanan tror dock att CancerSEEK kommer att komma ut på marknaden snabbare och att det kommer att bli tillgängligt för vissa hälsovårdssystem och försäkringsbolag inom ett eller två år – även om han inte förväntar sig att testet kommer att vara godkänt av Food and Drug Administration (FDA) vid det laget.

Han noterade att FDA kommer att vänta med att granska resultaten av de kliniska prövningarna innan testet godkänns, och detta kommer att vara avgörande för att det ska kunna täckas av Medicare och privata försäkringar.

Ofman säger att tidslinjen för GRAIL kommer att vara ännu kortare, och att testet möjligen kan introduceras under nästa år. Han påpekar att FDA redan har gett testet en beteckning som ”breaktrough device designation”, vilket innebär att det kommer att få en påskyndad granskning, där företaget uppfyller vissa ”evidence-generation requirements in the post-approval setting”.

När det gäller salivtestet från UCLA säger Wong att det är inne på det andra året av en prövning som syftar till att samla in 360 deltagare.

För att sätta flytande biopsi i praktiken

När ett test finns tillgängligt måste kliniker bestämma hur ofta det ska användas och på vilka populationer.

Papadopoulos anser att CancerSEEK bör användas vartannat eller vart tredje år, men han säger att detaljerna om vem som får det och hur ofta kommer att bestämmas utifrån varje persons riskprofil. Patienter som är oroliga för återfall i cancer eller som i likhet med Friedman har en genetisk risk kan komma att testas tidigare och oftare.

Testning för återfall kan vara något annorlunda för GRAIL, eftersom målet för dessa individer kommer att vara att leta efter metyleringsmönster som kan ha ändrats av behandlingen. Andra tester för återfall, t.ex. ett som utvecklats av ett företag som heter Natera, använder DNA-sekvensen från den ursprungliga tumören för att utveckla ett skräddarsytt test som upptäcker små mängder DNA i blodet om tumören återkommer, men innan den kan upptäckas med hjälp av skanningar.

”Vi forskar just nu för att förstå hur väl vårt test fungerar i olika befolkningsgrupper”, säger Ofman, ”och om kemoterapi eller kirurgi påverkar det”.

Men även om Friedman är entusiastisk över möjligheten att använda en flytande biopsi för att upptäcka cancer, varnar hon andra för att vara försiktiga med att använda tester som ännu inte har validerats genom rigorösa forskningsstudier.

”Å ena sidan finns det ett otillfredsställt behov i samhället”, säger Friedman. ”Å andra sidan gynnar ett icke validerat test inte nödvändigtvis människor. Vi har sett detta flera gånger under de senaste 20 åren, särskilt när det gäller äggstockscancer – blodtester som släpps ut på marknaden och sedan tas bort.”

För att påskynda processen rekommenderar Friedman att människor anmäler sig till kliniska prövningar. De som är intresserade kan hitta en lista över försök som håller på att registrera sig på FORCE:s webbplats.

Vätskebiopsier har potential att rädda liv

Om dessa vätskebiopsier fungerar som de är avsedda att göra kommer läkarna att hitta fler cancerformer – och hitta dem tidigare. Ofman säger att detta skulle kunna minska den cancerrelaterade femårsdödligheten med 15 till 24 procent. Med tanke på att uppskattningsvis 600 000 amerikaner kommer att dö av cancer i år kan denna teknik, om Ofman har rätt, rädda 144 000 liv per år bara i USA.

”Dessutom är det ungefär hälften så dyrt att behandla cancer tidigt som att behandla den i sena stadier”, säger Ofman. Eftersom amerikanerna beräknas spendera mellan 158 och 207 miljarder dollar i år på cancervård kan besparingarna bli betydande.

Srivastava säger att flytande biopsier också skulle kunna spara amerikaner miljarder dollar i onödiga diagnostiska undersökningar. ”Så du kommer att minska kostnaderna för att behandla cancer dramatiskt, och med tanke på alla falska positiva resultat som genereras av screeningtester för enstaka cancer, kommer du att minska dem ännu mer.”

För fler nyheter om uppdateringar om cancer, forskning och utbildning, glöm inte att prenumerera på CURE®:s nyhetsbrev här.