ReviewBiomolekylbaserade biomaterial

Biomolekyler är grundläggande för alla livsformer, inklusive mikroorganismer, växter och djur, på grund av deras unika struktur och funktion som är ansvariga för reproducerbarhet, hållbarhet och dödlighet. Monomerer, oligomerer och makromolekyler såsom aminosyror, peptider, proteiner, nukleobaser, nukleotider, oligonukleotider, nukleinsyror (DNA/RNA), monosackarider, oligosackarider, polysackarider och lipider är livets viktigaste byggstenar , , ]. Livets molekylära byggstenar tros ha omvandlats successivt till sin nuvarande molekylära struktur under miljarder år genom evolutionsprocessen för att uppnå de mycket sofistikerade molekylära igenkänningsegenskaper som vi ser i dag. Biomolekylernas fascinerande molekylära igenkänningsegenskaper är avgörande för att bibehålla strukturen och den funktionella aktiviteten hos alla levande organismer. En av biomolekylernas fascinerande egenskaper är deras förmåga att genomgå hierarkisk organisering för att skapa stela och flexibla biologiska system och material . Exempelvis kan biomakromolekyler som kollagen, keratin och elastin bilda funktionella sammansättningar, gelatin bilda robusta och förbrukningsbara geler, silke bilda höghållfasta fibrer (funktionella amyloider) och geler, medan vissa peptider och proteiner bildar sjukdomsframkallande giftiga amyloidstrukturer. De anmärkningsvärda molekylära igenkänningsdrivna inter- och intramolekylära interaktionerna och organiseringen av biomolekyler är avgörande för bildandet av biologiska material. Denna exemplariska kraft hos biomolekyler och deras biologiska material har varit en inspirationskälla för materialkemister och biologer för att utveckla nya ramar för biomaterial . De fascinerande kemiska, biologiska och mekaniska egenskaperna hos biomolekylerna spelar en viktig roll för tillverkningen av nya biomaterial, antingen genom direkt bearbetning eller i kombination med syntetiska material .

Den allestädes närvarande synergieffekten och samspelet mellan biomolekylerna är viktigt för att upprätthålla livets trohet. Diskrepans som uppstår till följd av någon typ av sjukdom eller trauma kan störa samspelet mellan biomolekylerna i det levande maskinsystemet. Den strukturella deformationen eller skadan på vävnader och organ kan orsaka otaliga mänskliga handikapp och sjukdomar. Den största begränsningen är att människokroppen inte kan självregenerera de flesta av sina organ om de skadas under ogynnsamma fysiologiska förhållanden. I detta sammanhang är användningen av material som härrör från biomolekyler i form av permanenta implantat eller regenerativa substitut för de drabbade vävnaderna och organen mycket eftertraktad inom den biomedicinska vetenskapen. Omvandlingen av biomolekyler till material av biomedicinsk betydelse garanterar biokompatibilitet och efterliknar människokroppens in vivo-miljö för att utlösa läkningsprocesser. Dessa material som härrör antingen från biomolekyler eller från kombinationer av biomolekyler och syntetiska material för användning i biomedicinska tillämpningar benämns biomaterial som härrör från biomolekyler.

Biomaterial som härrör från biomolekyler kan konstrueras så att de antar olika former som ensamma eller som en del av ett komplext system används för att interagera med komponenterna i levande system och förväntas generera diagnostiska eller terapeutiska effekter inom human- eller veterinärmedicinen. Biomaterial som behövs för olika biomedicinska tillämpningar kan härledas från naturliga eller syntetiska material, medan hybrider av de två materialtyperna är mycket vanliga på grund av den unika förmågan att förbättra de kemiska, biologiska och mekaniska egenskaperna. Den hierarkiska organisationen av biologiska material spänner över stora längdskalor från molekylär-, nano-, mikro- till makroskala. Den inneboende hierarkiska arkitekturen hos biologiska material påverkar deras funktioner i olika vävnadstyper och organ i människokroppen. På grund av sin inneboende biologiska natur erbjuder materialsystem som härrör från biomolekyler otaliga fördelar, t.ex. biokompatibilitet, biomolekylär igenkänning, känslighet för biologiska stimuli och flexibilitet för att anpassa sig i den komplexa och heterogena biokemiska miljön . Trots att biomaterialtillämpningar av syntetiska material uppvisar goda materialegenskaper såsom mekanisk styrka, styvhet och hållbarhet, lider de av dålig biokompatibilitet, vilket är orsaken till att materialen stöts bort av människokroppen. Materialavstötning är ett stort problem vid utveckling och användning av biomaterial, som eventuellt kan övervinnas genom att på lämpligt sätt införliva biomolekyler med syntetiskt framställda biomaterial för att generera hybridmaterial med överlägsna strukturella, funktionella och biokompatibla egenskaper. Verktyg och implantat som härrör från biologiska material var i själva verket allmänt förekommande i klinisk praxis i forntiden. Korall och trä användes till exempel som tandimplantat, medan silkesfibrer användes som suturer . Den forntida användningen av biologiska material saknade dock den sofistikerade utformning och precisionsteknik som man kan se i den moderna utformningen och tillämpningen av biomaterial. Cellulosa, keratin, kollagen och silke är lättillgängliga biologiska råvaror med fascinerande materialegenskaper, som utgör en betydande del av biomaterialforskningen på grund av de gynnsamma kemiska, biologiska och mekaniska egenskaper som krävs för bearbetning och tillverkning av biomaterial (figur 1) .

Under de senaste decennierna har framstegen inom den biomedicinska forskningen gjort det möjligt att utforma och tillverka biomaterial som härrör från biomolekyler. Lösningsbehandling och modifiering av biomolekyler eller deras integrering med andra naturliga och syntetiska material leder till assimilering av olika kemiska, fysiska, mekaniska och biomimetiska egenskaper för att generera kliniskt responsiva biomaterialsystem och anordningar . Under 1900-talet har man sett anmärkningsvärda innovationer i utvecklingen av konstgjorda funktionella material med potentiella tillämpningar inom biomedicin och medicinsk teknik . Det ständiga fokuset på utnyttjandet av konstgjorda material i klinisk medicin understryker behovet av att införliva biomolekyler för att förbättra deras biomimetiska egenskaper (fig. 2). I detta sammanhang blir det viktigt att optimera de strukturella och funktionella egenskaperna hos hybridbiomaterial som härrör från samverkan mellan biomolekyler och syntetiska material för att förbättra deras terapeutiska effekt. Integrering av biomolekyler med syntetiska material leder i själva verket till att dubbla funktionella egenskaper, dvs. biologiska egenskaper och materialegenskaper, assimileras i de härledda biomaterialsystemen. Den senaste utvecklingen när det gäller utformningen av biomaterial har gjort det möjligt att inkludera en mängd kemiska och biologiska funktioner i de syntetiska systemen och hybridsystemen för att öka deras funktionella relevans och biokompatibilitet med cell- och vävnadsmiljön. Framstegen inom biomedicinsk vetenskap och teknik har lett till att omfattande kunskaper om in vitro- och in vivomiljöer har samlats in, vilket gör det möjligt för forskarna att använda sig av designtrohet i stället för empiriska metoder för att utveckla nya biomaterial med hjälp av innovativa strategier som efterliknar den extra- och intercellulära miljön i vävnader och organ (figur 3). Design och tillverkning av biomaterial innebär vanligtvis att man väljer ett lämpligt naturligt eller syntetiskt material och bearbetar det valda materialet till önskat format med lämpliga mekaniska egenskaper med hjälp av biokompatibla kemiska och mekaniska omvandlingar . Tillverkningen av biomaterial måste vanligtvis uppfylla följande kriterier: i) Den kompletta konstruktionsarkitekturen måste vara mycket biokompatibel till sin natur, vilket främjar nödvändig vidhäftning och celltillväxt samt god cellulär livskraft. ii) Spridningen av små molekyler, metaboliter eller näringsämnen i cellen eller vävnaden måste påskyndas, iii) förhindra invasion eller utåtriktad migration av reaktiva arter, iv) bör inte framkalla inflammatoriska reaktioner, teratogenicitet eller andra negativa hälsoeffekter, v) ha långvarig kemisk och biologisk plasmastabilitet, vi) uppvisa utmärkt och nödvändig nedbrytningskinetik, och vii) underlätta in vivo-karakterisering.

Framgången för biomaterial som härrör från biomolekyler är främst beroende av att biomolekylernas strukturella och funktionella integritet bibehålls i det tillverkade systemet eller den tillverkade anordningen, följt av deras effektiva biomedicinska användning. Hela processen för interaktion mellan biomaterial som härrör från biomolekyler och celler eller vävnader och det resulterande svaret utgör ett vävnadsteknologiskt triadsystem, där biomolekyler agerar i synergi som strukturella byggstenar i cellen och funktionella konjugat av material för att efterlikna struktur-funktionsförhållandet i naturliga biologiska system. I detta sammanhang är förkunskaper om biomolekylers struktur-funktionsförhållande, t.ex. information om proteiners primära, sekundära, tertiära och kvartära strukturer, av avgörande betydelse för att man effektivt ska kunna använda dem vid tillverkningen av ett specifikt biomaterial . Biomolekyler uppvisar olika kemiska och fysiska egenskaper och reagerar på olika sätt på stimulansreaktioner från omgivningen, och därför är det viktigt att förstå strukturen och kemin hos biomolekyler i lösning, i fast tillstånd och vid gränssnittet. I biologiska system uppvisar biomolekyler en oöverträffad förmåga till molekylär igenkänning och interaktion för att kontrollera cellens beteende och aktivitet. Integreringen av biomolekyler i ramverket för utformning av biomaterial omfattar främst utnyttjande av dessa karakteristiska egenskaper för att undersöka celler och in vivo-miljön vid skador eller sjukdomar. Integreringen av biomolekyler integrerar biokompatibilitetsegenskaper och optimerar in vivo-interaktionerna genom kontakt med vävnad eller organ på ett responsivt sätt. Biomolekylers inneboende strukturella komplexitet och biologiska ursprung kan dock ge upphov till oönskade naturliga biologiska reaktioner i kroppen, vilket kan försvåra deras kliniska tillämpning . Därför måste man ta itu med frågor som rör kemisk och biologisk instabilitet, immunsvar och naturlig avstötning, kostnadseffektivitet, komplikationer i konstruktionen och andra regleringsfrågor. Dessutom är en synergistisk integrering av egenskaper hos biologiska och syntetiska material genom enkla, kostnadseffektiva, minimalistiska och struktur-funktionsrelationsstudier styrda konstruktioner nödvändig för att producera nya biomaterial med potentiella tillämpningar.

Med tillkomsten av moderna karakteriseringstekniker har kontrollen över struktur-funktionsegenskaperna hos biomaterial förbättrats på senare tid . Dessutom är behovet av att integrera biomolekyler med syntetiska materialsystem för att åstadkomma överlägsna kemiska sammansättningar, högre ordnade hierarkiska organisationer och biomimetiska egenskaper i ett biomaterial nu mer uppenbart än någonsin. Utformningen och tillverkningen av biomaterial som härrör från biomolekyler styrs av både kovalenta och icke-kovalenta interaktioner beroende på materialtyp och tillämpning. I naturen är de tredimensionella (3D) sammansättningarna av biomolekyler i första hand beroende av den kovalenta bindningsmedierade sekvensen av monomerer. Därefter sätts högre ordningsstrukturer med varierande komplexitetsnivåer och responsiva funktioner i biomolekylära system samman inom en definierad konstruktion genom en dynamisk molekylär sammansättningsprocess som drivs av icke-kovalenta interaktioner. I detta avseende måste man vid konstruktion och tillverkning av biomolekyler till intressanta biomaterial ta hänsyn till den rätta blandningen av konformationsstyvhet som uppstår genom kovalenta modifieringar samt flexibilitet och funktionell relevans som erhålls genom sammansättningsprocesser med flera komponenter. För att övervinna begränsningarna i fråga om översättning har avancerade verktyg med hög genomströmning utvecklats för att skapa topografiskt och funktionellt väldefinierade smarta biomaterial, t.ex. formminnesmaterial eller stimuli-responsiva material, mikroarrayer, mikro- och nanofabrikations- och litografiska tekniker. Bioteknik är ett annat sofistikerat och avancerat forskningsområde där man ändrar och antar det naturliga biomolekylära maskineriet för syntes av naturliga och modifierade biopolymerer . Det finns flera naturliga och modifierade mikroorganismer som fungerar som levande biomaskiner eller fabriker för att syntetisera flera biopolymeriska polyestrar och polyamider. Till exempel används familjen av grampositiva bakterier Bacillus species och gramnegativa bakterier Fusobacterium nucleatum för att syntetisera polyglutaminsyra i närvaro av enzymet polyglutaminsyra-syntetas. På samma sätt syntetiseras polyestrarna polyhydroxialkonater av flera bakterier och arkéer. I detta sammanhang har genteknik potential att producera en mängd olika biopolymerer med skräddarsydda egenskaper.

Tillsammans med höggenomströmningsteknik och genteknik har nästa generations sekvensering och avbildningstekniker breddat räckvidden som karaktäriseringsverktyg för att undersöka det cellulära beteendet vid interaktioner med biomaterial . I detta sammanhang är material med formminne eller stimuli-responsiva material särskilt intressanta eftersom de kan anta olika geometriska konformationer som svar på externa stimuli som pH, temperatur eller ljus . Dessa material kan till en början anta en tillfällig form och därefter omvandlas till en annan form eller geometri som svar på förändringar i de yttre stimulanserna. Den formförändrande egenskapen hos dessa material är fördelaktig vid minimalt invasiva operationer eller laparoskopier där implanteringen av biomaterialet är förknippad med temperaturstimulerade förändringar som resulterar i att materialet övergår till mer biomimetiska strukturer efter implanteringen. Mikro- och nanofabrikation av biomolekyler för att skapa mikrochips, mikronålar eller biosensorer är användbara för in vitro- och in vivo-tillämpningar som omfattar bioanalyser med hög genomströmning, biosensorik, cellodling och differentiering, leverans och terapi. Denna teknik har berikat biomaterialområdet genom att kombinera tvärvetenskapliga metoder som omfattar områdena teknik, materialvetenskap, kemi, bioteknik och medicin . Nästa generations utformning av biomaterial är särskilt beroende av kontrollerad och precisionsteknik av material för högre noggrannhet när det gäller struktur, egenskaper och funktion, vilket är starkt beroende av material som härrör från biomolekyler. Vid tillverkningen av material som härrör från biomolekyler är det ytterst viktigt att bibehålla förhållandet mellan struktur och funktion hos biomolekylerna när de omvandlas till biomaterial.

Denna översiktsartikel är indelad i olika avsnitt baserade på den typ av biomolekyler som används för att tillverka biomaterial, med ett särskilt avsnitt om deras användningsområden. Sammantaget presenterar vi för läsaren utvalda och representativa exempel på olika klasser av biomolekylbaserade biomaterial med potentiella biomedicinska tillämpningar som sträcker sig från diagnostik, antimikrobiell effekt, terapi mot cancer, regenerativ medicin till läkemedelsleverans och vävnadsteknik. Diskussionen är inriktad på realistiska utformningar och tillämpningar av biomaterial där de integrerade biomolekylerna spelar viktiga roller utöver sina specifika funktioner. Täckningen och diskussionen är inriktad på olika konstruktionsstrategier där olika biomakromolekyler som protein, nukleinsyror, kolhydrater och lipider används för tillverkning av smarta biomaterial. Dessutom beskrivs minimalistiska eller reduktionistiska metoder där oligomerer och grundläggande byggstenar (monomerer) av biomakromolekyler som peptider, peptidomimetika, oligonukleotider, oligosackarider, fettsyror, aminosyror, nukleotider, sockerarter och kombinationer av dessa används för att framställa biomaterial för att efterlikna naturliga system. Diskussionen är systematiskt organiserad så att biomaterial som härrör från biomakromolekyler beskrivs i avsnitt om biomaterial som härrör från proteiner, nukleinsyror, kolhydrater och lipider. Under varje avsnitt diskuteras reduktionistiska metoder för att utforma och tillverka biomaterial med hjälp av oligomerer eller grundläggande byggstenar (monomerer) av biomakromolekylerna. Huvudsyftet med denna artikel är att presentera viktiga rapporter från litteraturen i ett försök att ge en förtrollande bild av biomaterial som härrör från biomolekyler. Dessutom finns det en handfull exempel på korsningar där två eller flera typer av biomolekyler tillsammans med syntetiska molekyler och material används för att utforma biomaterial som omfattas av avsnittet om hybridbiomaterial. Den djupgående och kritiska diskussionen om utformning, tillverkning och tillämpningar av biomaterial som härrör från biomolekyler presenteras genom att man tar hänsyn till lämpliga och viktiga exempel på varje typ av biomolekyl. Slutligen presenterar vi nuvarande status och framtidsperspektiv för detta framväxande område i avsnittet slutsats och utsikter. Förutom att presentera data från den valda primärlitteraturen ger vi varje avsnitt nödvändiga illustrationer och framtidsperspektiv med tanke på den naturliga förekomsten, användbarheten, den praktiska källan och tillämpningarna av biomolekylderiverade biomaterial.