Två läkemedel förenas mot COVID-19
Två läkemedel, inklusive ett som utvecklats av en forskare vid Boston Children’s Hospital, hämmar SARS-CoV-2 viruset som orsakar COVID-19 i tester av mänskliga celler. Båda läkemedlen, vacuolin-1 och apilimod, som ursprungligen utvecklades för flera år sedan, riktar sig mot ett stort enzym som kallas PIKfyve kinas. Före den här studien visste man inte mycket om detta enzyms roll i COVID-19-infektion. Detaljer om upptäckten publiceras i en artikel i PNAS.
– Studier med befintliga läkemedel vacuolin-1 och apilimod visar att de är mycket effektiva när det gäller att förhindra SARS-CoV-2-infektion i mänskliga celler.
– Båda läkemedlen är inriktade på enzymet PIKfyve kinas, vilket utgör en potentiell ny måltavla för COVID-19-terapier.
”Våra resultat visar att målinriktning på detta kinas genom en småmolekylär antiviral substans mot SARS-CoV-2 kan vara en effektiv strategi för att minska progressionen eller allvaret av COVID-19,”säger författaren Tomas Kirchhausen, PhD, från programmet för cellulär och molekylär medicin vid Boston Children’s, som upptäckte vacuolin-1. Apilimod utvecklades inte av Kirchhausen, utan av ett företag som heter LAM Therapeutics.
Förre studier visade effekt mot ebola
När Kirchhausen upptäckte vacuolin-1 för 16 år sedan publicerade han en artikel där han beskrev vad den gör i en mängd olika celltyper. Flera år senare inledde Kirchhausen ett långt samarbete med kollegor vid Harvard Medical School i ett Center for Excellence in Translational Research (CETR) med fokus på små molekyler mot nya virus. De visade att vacuolin-1 och apilimod, som har en liknande kemi, båda var effektiva hämmare mot ebolaviruset. De publicerade inte sina resultat vid den tidpunkten.
Båda läkemedlen förhindrar SARS-CoV-2-infektion i celler
När COVID-19 började slå hårt mot USA i början av mars stängde Kirchhausens labb vid Boston Children’s som de flesta andra i landet. Innan han släckte ljuset för gott kom han ihåg vacuolin-1:s effektivitet mot ebola och att kinetiken för inträde i cellerna för ebolavirus och coronavirus som SARS-CoV-2 var likartad.
Kirchhausen tog kontakt med Sean Whelan, PhD, som ingick i CETR-teamet vid HMS men som sedan dess hade flyttat till Washington University. Tillsammans utförde duon cellbiologiska studier med SARS-CoV-2-virus i Whelans labb vid Washington University.
”Inom en vecka visste vi att apilimod fungerade extremt bra för att förhindra SARS-CoV-2-infektion i mänskliga celler i labbet”, säger Kirchhausen som först/initialt publicerade denna upptäckt på webbplatsen BioRxiv pre-print i april 2020.
Denna artikel innehöll också en granskning av apilimods effektivitet mot ebola och SARS-CoV-2. ”Vi fann att Vacuolin-1 i likhet med apilimod är en mycket stark hämmare av virusinfektion i laboratoriet”, tillägger Kirchhausen.
I ett oväntat sammanträffande publicerade en orelaterad grupp en relaterad artikel. I en screening av 12 000 små molekyler i klinisk fas eller FDA-godkända små molekyler fann forskarna att apilimod var ett av de bästa läkemedlen som hämmade replikationen av SARS-CoV-2 viruset. Den artikeln har sedan dess publicerats i Nature.
Vacuolin-1 och apilimod förenar sina krafter mot COVID-19
Men apilimods parallella utveckling landade i slutändan hos AI Therapeutics efter att det misslyckats med att visa någon fördel i kliniska fas I- och II-prövningar för behandling av autoimmuna tillstånd, dess ursprungliga syfte. Även om dessa försök inte var framgångsrika visade apilimods kliniska testning på 700 friska frivilliga och patienter att det inte gav några betydande biverkningar även när det gavs till patienter i mer än ett år i höga doser.
Efter att Kirchhausens artikel publicerades på BioRxiv i april, förenade AI Therapeutics och Kirchhausen sina ansträngningar mot COVID-19. Med hjälp av en del av data från Kirchhausens artikel samt information från läkemedelsundersökningar av andra fick AI Therapeutics FDA-godkännande för att studera apilimod mot COVID-19 för att se om det minskar sjukdomens allvarlighetsgrad.
Apilimod nu i COVID-19-studie
I slutet av juli meddelade AI Therapeutics att man genomfört en ny randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med apilimod (i studien känd som LAM-002). Studien kommer att testa apilimods säkerhet, tolerabilitet och effektivitet när det gäller att minska virusmängden hos cirka 142 patienter med bekräftad tidig COVID-19-sjukdom.
Framöver hoppas Kirchhausen kunna identifiera andra läkemedel som kan ges utöver en PIKfyve-kinashämmare. ”Kanske ett antiinflammatoriskt läkemedel eller andra läkemedel som riktar sig mot de proteaser som aktiverar viruset för inträde i cellen, utöver något som sänker virusbelastningen, som vårt läkemedel”, säger han.
Sean Whelan från Washington University är medförfattare till artikeln. Yuan-Lin Kang och Yi-ying Chou från Boston Children’s är medförfattare. Dessutom ingår Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen och Michael Diamond från Washington University samt Timothy K. Soh och David Cureton från Harvard Medical School.
Läs mer COVID-19 forskning vid Boston Children’s