Úloha alopregnanolonu v depresi a úzkosti

Neuroaktivní steroidy, jako je alopregnanolon, nepůsobí pouze jako transkripční faktory při regulaci genové exprese po intracelulární zpětné oxidaci na 5-α pregnanové steroidy, ale mohou také měnit neuronální excitabilitu prostřednictvím interakcí se specifickými neurotransmiterovými receptory. Zejména některé 3α-redukované metabolity progesteronu, jako je 3α,5α-tetrahydroprogesteron (alopregnanolon) a 3α,5β-tetrahydroprogesteron (pregnanolon), jsou silnými pozitivními alosterickými modulátory komplexu GABA(A) receptorů. V posledních letech se intenzivně diskutuje o tom, že snížení biosyntézy neurosteroidů může přispívat k rozvoji úzkostných a depresivních poruch. Bylo zjištěno, že snížené hladiny alopregnanolonu v periferní krvi nebo mozkomíšním moku jsou spojeny s velkou depresí, úzkostnými poruchami, premenstruální dysforickou poruchou, negativními příznaky u schizofrenie nebo impulzivní agresí. Význam alopregnanolonu pro regulaci emocí a jeho terapeutické využití u deprese a úzkosti nemusí zahrnovat pouze GABAergní mechanismy, ale pravděpodobně zahrnuje také posílení neurogeneze, myelinizaci, neuroprotekci a regulační účinky na funkci osy HPA. Určité farmakokinetické překážky omezují terapeutické využití přírodních neurosteroidů (nízká biologická dostupnost, oxidace na ketolátky). Doposud se syntetické neurosteroidy nemohly prosadit v léčbě úzkostných poruch nebo deprese. Jako potenciální nový cíl byl však identifikován translokační protein (18 kDa) (TSPO), který je důležitý pro neurosteroidogenezi. Ligandy TSPO, jako je XBD 173, zvyšují neurosteroidogenezi a mají anxiolytické účinky s příznivým profilem vedlejších účinků.