Abernethyho syndrom u slovinských dětí: Pět kazuistik a přehled literatury

První sérii případů 19 pacientů popsali v literatuře v roce 1997 Howard a Davenport. Počet hlášených případů se však zvyšuje. V roce 2013 identifikovali Sokollik et al 316 publikovaných případů a do roku 2019 bylo publikováno více než 310 případů pouze extrahepatálního typu CPSS. Během patnáctiletého období (2004-2019) byl ve Fakultní dětské nemocnici v Lublani diagnostikován CPSS u pěti dětí. Dva z našich pacientů měli intrahepatální CPSS a tři extrahepatální CPSS – poměr 2:3 je velmi podobný existujícím zprávám. Mezi dětmi s extrahepatálním CPSS však dva naši pacienti měli typ 1A a jeden pacient měl extrahepatální CPSS typu 1B, což se liší od nedávné observační mezinárodní studie Baigese et al, kteří zjistili, že extrahepatální CPSS typu 1A byly nejvzácnější a představovaly pouze 11 % všech extrahepatálních CPSS v jejich souboru.

U našich pacientů byl průměrný věk při stanovení diagnózy čtyři roky (rozmezí od méně než 1 měsíce do 14 let), což je podstatně později, než uvádí Kim et al, kteří popsali, že sedm z deseti dětí bylo diagnostikováno ve věku nižším než 1 měsíc, ale ve shodě s větší sérií Sokolíka et al, ve které bylo 66 % pacientů diagnostikováno před 12. rokem věku. Jeden z našich pacientů byl ženského pohlaví, ostatní byli muži. Na rozdíl od toho není v literatuře uváděna jasná převaha mužů nebo žen u pacientů s CPSS, postiženo je 56 % mužů a 44 % žen, ale dříve se uvádělo, že intrahepatální zkraty jsou častější u pacientů mužského pohlaví.

CPSS, zejména extrahepatální zkraty typu 2, se často vyskytují ve spojení s jinými vrozenými vadami, což platilo i pro čtyři z pěti popsaných pacientů. Dva pacienti měli vrozené malformace periferního cévního řečiště: Pacient s intrahepatálním CPSS měl cévní malformaci na levém rameni a pacient s extrahepatálním CPSS typu 1A měl cévní malformaci na pravé noze, diagnostikovanou jako Klippelův-Trénaunayův syndrom. Dívka s extrahepatálním CPSS typu 1B se narodila s ASD typu secundum a druhý popsaný pacient měl vrozenou duodenální membránu. Zatímco vrozené srdeční anomálie se vyskytují u 20-30 % pacientů s CPSS, spojení s Klippel-Trénaunayovým syndromem, které bylo vlastně vodítkem pro objevení CPSS u jedné z našich pacientek, bylo popsáno jen zřídka.

Klinické rysy CPSS lze rozdělit do několika typů podle jejich patofyziologie.

Nedostatečná výživa jater v důsledku nedostatečného průtoku krve může způsobit intrauterinní růstovou restrikci. Intrauterinní růstová restrikce postihuje až 50 % dětí s CPSS, ale byla přítomna pouze u jednoho z našich pacientů, u kterého nedostatek průtoku krve portální žilou způsobil také anoxicko-ischemickou novorozeneckou cholestázu. Novorozenecká cholestáza může být součástí klinického obrazu a byla popsána u 24 z 265 klinických případů CPSS. Navíc v 10 z nich byla počátečním příznakem, který podnítil další diagnostické vyšetření, podobně jako v našem případě. Pátrání po CPSS by proto mělo být součástí pracovního vyšetření novorozenecké cholestázy.

V důsledku přesměrování metabolitů a vazoaktivních mediátorů ze splanchnického žilního systému přímo do systémové cirkulace může dojít ke zvýšení hladiny galaktózy a amoniaku v krvi a rozvoji portosystémové encefalopatie, hepatopulmonálního syndromu nebo plicní arteriální hypertenze s městnavým srdečním selháním. U dvou našich pacientů byla zjištěna novorozenecká hypergalaktosemie s normální aktivitou enzymů. Podle publikované literatury je hypergalaktosemie přítomna až u 70 % novorozenců s CPSS a naopak – údaje ukazují, že přibližně 60 % novorozenců s perzistující galaktosemií bez enzymového deficitu má CPSS. CPSS může vést také k hyperamonémii, která byla přítomna u všech pacientů z našeho souboru kromě jednoho, a také k portosystémové encefalopatii se spektrem různých neurologických projevů – od epizod letargie nebo podrážděnosti s agitovaností až po intelektuální postižení a poruchy chování. Typické pro portosystémovou encefalopatii, ale někdy zjištěné pouze při portosystémovém zkratu, jsou pomalé vlny na EEG, jejichž minimální stupeň byl přítomen u jednoho pacienta v kojeneckém věku, zatímco jeho hyperamonémie byla při konzervativní léčbě dobře kontrolována, a vysoká intenzita signálu v globus pallidus na MRI mozku, přítomná v době diagnózy u dvou našich pacientů. Předpokládá se, že tato změna souvisí s hypermanganémií. Takama et al dříve popsali případ dívky ve věku 1 roku a 7 měsíců se dvěma intrahepatálními portosystémovými zkraty, která měla hypermanganémii a abnormální hyperintenzitu globus pallidus, která po léčbě pravostrannou hepatektomií zmizela. Hladiny manganu v séru nebyly u našich pacientů měřeny.

Další častou komplikací CPSS je porto-pulmonální arteriální hypertenze, která se může vyskytnout u dětí všech věkových kategorií a u všech anatomických typů zkratů a může být často prvním prezentujícím se singem CPSS, jak jsme popsali v případu číslo 3. Protože může vést k selhání pravého srdce a smrti, je u všech dětí s CPSS nutný screening pomocí klinické anamnézy, fyzikálního vyšetření a echokardiografie a významná porto-pulmonální hypertenze je jednou z indikací k chirurgické léčbě CPSS.

U jednoho z našich pacientů (případ 4) se ve čtyřech letech začaly vyskytovat také hypoglykemické epizody, které jsou jednou ze vzácnějších klinických komplikací CPSS a byly popsány především u novorozenců, u nichž mohou být klinicky velmi závažné a trvalé a jsou nejspíše způsobeny hyperinzulinismem ze snížené jaterní degradace inzulinu. V našem případě pacientka dobře reagovala na zvýšený perorální příjem glukózy.

Při CPSS je navíc zvýšený výskyt benigních a maligních jaterních lézí, u nichž se předpokládá souvislost se sníženou perfuzí jaterní tkáně portální krví a současně zvýšeným průtokem jaterní arteriální krve. Benigní jaterní nádory byly přítomny u dvou pacientů s extrahepatálním CPSS z našeho souboru. U jednoho z nich byl CPSS zjištěn náhodně při diagnostickém vyšetření pro nádorový útvar v pravém jaterním laloku, které bylo provedeno z důvodu zvýšených jaterních enzymů. Druhý pacient s neonatálně diagnostikovaným CPSS (případ 4) měl od novorozeneckého období zvýšenou hladinu alfa-fetoproteinu a měl mnohočetné nádorové formace, pozorované na USG ve čtyřech letech. Vzhledem k tomu, že tyto změny byly stabilní a měly US vzhled regenerativních uzlů, nebyla dosud nutná žádná invazivní léčba. U obou pacientů jsou nadále prováděna sériová zobrazovací vyšetření s cílem odhalit případné maligní změny.

Představujeme také dvě neobvyklé komplikace CPSS, krvácení do horní části gastrointestinálního traktu a osteoporózu.

První pacient se prezentoval závažným, opakovaným krvácením do gastrointestinálního traktu, což je vzácný klinický projev CPSS. Gastrointestinální krvácení u CPSS dříve popsali v roce 2015 Gong et al, kteří popsali šest pacientů, u nichž se původně objevilo krvácení z dolní části gastrointestinálního traktu a u všech bylo zjištěno, že mají horní rektální žílu a varixy tlustého střeva v důsledku extrahepatálního zkratu, který odváděl portální krev do ilické žíly přes dolní mezenterickou žílu. Tento nejčastější typ CPSS spojený s gastrointestinálním krvácením uvádí také Kobayashi et al, kteří přezkoumali klinické charakteristiky 136 publikovaných případů extrahepatálního CPSS, z nichž 8 % bylo spojeno s gastrointestinálním krvácením. Na rozdíl od nejčastěji uváděné asociace gastrointestinálního krvácení s extrahepatální CPSS měl námi popisovaný pacient intrahepatální CPSS mezi levou portální a levou jaterní žílou. Prezentoval se melénou, což svědčí o tom, že krvácení bylo horního gastrointestinálního původu a nebylo způsobeno rektálními nebo kolonickými varixy, jak popisuje Gong et al Z dosud publikovaných případů CPSS s gastrointestinálním krvácením měl pouze jeden pacient popsaný Alomarim et al intrahepatální CPSS, jako měl náš pacient. Navrhli, že krvácení bylo způsobeno odklonem mezenterického krevního toku ze střeva, což vedlo k relativní ischemii střevní sliznice s difuzními erozivními změnami ve střevě. U našeho pacienta bylo prominující podslizniční prokrvení žaludku (odpovídající hypertenzní gastropatii) pozorováno dva roky po jeho první prezentaci, kdy CT břicha s kontrastem odhalilo také zvětšený žilní plexus na žaludečním antra. Tento nález je však poněkud neobvyklý, protože portální hypertenze se u CPSS obvykle nevyvíjí, protože krev snadno protéká zkratem.

Osteoporóza byla přítomna u dvou našich pacientů: U 14leté dívky byla těžká osteoporóza prvním klinickým příznakem CPSS a u chlapce byla osteoporóza zjištěna 4 roky poté, co mu byl diagnostikován CPSS (případ 4). Je známo, že cholestatické onemocnění jater je často doprovázeno jaterní osteodystrofií, ale pokud je nám známo, korelace osteoporózy a CPSS nebyla dosud studována. Těžká osteoporóza byla popsána u 17letého pacienta s extrahepatální CPSS a několika dalšími doprovodnými anomáliemi v sérii případů Ponzianiho et al, ale tato souvislost nebyla dále zkoumána. Studie o jaterní osteodystrofii však postulují, že kromě jaterní dysfunkce by se na její patogenezi mohly podílet i abnormality portálního krevního toku a malabsorpce. van der Merwe et al prokázali, že portosystémové zkraty jsou hlavním patogenetickým faktorem způsobujícím úbytek kostní hmoty u potkanů, ale tento patofyziologický mechanismus nebyl dosud u lidí studován. Při rozvoji osteoporózy u CPSS mohou hrát roli také abnormality v metabolismu vitaminu D nebo jeho nedostatek. U dívky s těžkou osteoporózou (případ 5) byla zjištěna hodnota 25-OH vitaminu D na dolní hranici normy a u chlapce z případu 4 se osteoporóza rozvinula i přes suplementaci vitaminem D3. Také další pacienti z našeho souboru měli nedostatek vitaminu D, stejně jako dalších vitaminů rozpustných v tucích, a jsou pravidelně léčeni substituční terapií. To podtrhuje význam kontroly hladin vitaminů rozpustných v tucích u pacientů s CPSS. Žádné klinické zprávy dosud na tuto problematiku neupozornily, s výjimkou koagulopatie projevující se prodlouženým protrombinovým časem, která byla popsána u 31 ze 77 pacientů hodnocených Bernardem et al a u 2 ze 3 pacientů ze série případů Fu et al. Mezi našimi pacienty byla koagulopatie reagující na substituci vitaminem K zjištěna u tří dětí. Možným mechanismem nedostatku vitaminů rozpustných v tucích u CPSS by mohla být porucha enterohepatálního oběhu žlučových kyselin v důsledku obcházení jater střevní krví. Přispívajícím faktorem by mohla být také anoxicko-ischemická cholestáza v důsledku nedostatečné perfuze jater.

Pokud jde o léčbu, okluze CPSS 1. typu není ve většině případů možná, protože zkrat je jedinou možnou cestou odtoku krve z mezenterických a slezinných žil, což nejlépe prokáže portografie po okluzi zkratu. Jedinou možností léčby pacientů bez intrahepatálního portálního žilního systému, u nichž se rozvinou závažné komplikace, je proto transplantace jater, která byla provedena u pacienta s těžkou porto-pulmonální hypertenzí z naší kazuistiky, u něhož byla pomocí klínovité venografie potvrzena úplná absence intrahepatální portální žíly. Další dva pacienti s extrahepatální CPSS jsou klinicky stabilní a zatím nejsou na seznamu aktivních pacientů pro transplantaci jater. To je v souladu se zprávami Sokollika et al a Knirsche et al, kteří popsali několik pacientů v dobrém klinickém stavu na symptomatické léčbě. Je však důležité poznamenat, že u těchto dvou pacientů jsme neprovedli portografii, a proto nemusel být identifikován správný podtyp malformace.

Po potvrzení, že intrahepatální portální systém je intaktní, lze částečnou CPSS uzavřít buď chirurgickou ligací, nebo perkutánně intervenčním radiologem, jak bylo úspěšně provedeno v našem prvním případě, u kterého biopsie prokázala normální jaterní tkáň s přítomnými žilkami v portální triádě

Stabilizaci a regresi plicních, neurologických, srdečních a cévních komplikací lze očekávat po transplantaci jater nebo vyřešení zkratu. Jain et al například uvádějí výrazné zlepšení klinických příznaků, symptomů a laboratorních hodnot u všech pěti pacientů s extrahepatálním CPSS typu 2, kteří podstoupili ligaci zkratu, a úplné uzavření zkratu stabilizovalo nebo dokonce snížilo plicní arteriální tlak u dvou pacientů ze série případů Kirsch et al. Ortotopická transplantace jater má podobně dobré výsledky, jak uvádí Xiang et al. V našem souboru jsme zjistili zlepšení hypertenzní gastropatie u prvního pacienta z naší série případů. U pacienta, který podstoupil transplantaci jater, se plicní hypertenze alespoň z dlouhodobého hlediska významně nezlepšila.

U druhého dítěte z našich pacientů, u kterého byl intrahepatální zkrat objeven v novorozeneckém období, byla pozorována spontánní regrese a podle publikované literatury se zkrat časem pravděpodobně uzavře.

Zásadními omezeními naší studie jsou relativně malý vzorek vzhledem k vzácnosti onemocnění a velikosti našeho centra a retrospektivní analýza dat, přičemž kvalita údajů závisí na přesnosti zdravotnické dokumentace a rozsahu diagnostického vyšetření. Vzhledem k tomu, že pacienti byli diagnostikováni v různých časových bodech během 15letého období, délka sledování a věk na konci studie byly proměnlivé. Dalším možným omezením je již zmíněná absence zobrazení portálního žilního systému pomocí portografie, což mohlo vést k diagnostické chybě u některých našich pacientů.

.