Acitretin : přehled jeho farmakologie a terapeutického použití

Synopse: Acitretin (etretin), monoaromatický retinoid druhé generace určený k léčbě závažné psoriázy a dalších dermatóz, je hlavním aktivním metabolitem etretinátu a má podobný terapeutický index; tj. podobný poměr klinické účinnosti a nežádoucích účinků. Při samostatném užívání v udržovací dávce 30 až 50 mg denně je acitretin účinný v léčbě psoriázy a způsobuje snížení závažnosti šupinatění, erytému a indurbace. Zdá se, že účinnost se dále zvyšuje kombinací s fotochemoterapií psoralenem a ultrafialovým zářením A (PUVA) nebo ultrafialovým zářením B (UVB). Tyto kombinace zkracují dobu do odstranění lézí a snižují celkovou dávku záření, čímž zvyšují celkovou bezpečnost. Srovnávací studie potvrdily rovnocennost acitretinu a etretinátu z hlediska účinnosti a toxicity. Nežádoucí reakce jsou závislé na dávce a obecně typické pro hypervitaminózu A. Převažuje zejména alopecie a slizniční příznaky, jako je cheilitida a vysychání sliznic. Vyskytuje se také hypertriglyceridémie a zvýšení hladiny cholesterolu. Zkoumání farmakokinetického profilu acitretinu ukazuje jeho hlavní výhodu oproti etretinátu. Akitretin je méně lipofilní než etretinát a jeho nedostatečná sekvestrace do „hlubokých“ tukových zásob se odráží v poměrně krátkém terminálním eliminačním poločasu 50 až 60 hodin ve srovnání se 120 dny u etretinátu. Vzhledem ke svému teratogennímu potenciálu je acitretin přísně kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou použita účinná antikoncepční opatření. Etretinát byl identifikován ve vzorcích plazmy některých pacientů léčených acitretinem. Acitretin má tedy své pevné místo v léčbě keratinizujících poruch, ačkoli jeho použití u žen ve fertilním věku musí být doprovázeno účinnými antikoncepčními opatřeními s dalším dvouletým antikoncepčním obdobím po ukončení léčby.

Farmakodynamické vlastnosti: Zkoumání farmakodynamických vlastností acitretinu bylo do jisté míry omezeno nedostatkem vhodného experimentálního modelu. Zatímco výsledky in vitro s použitím normálních lidských kožních fibroblastů byly rozporuplné, acitretin obecně moduluje proliferaci buněk v kulturách z hyperproliferativních stavů, jako je psoriáza nebo neoplazie, a inhibuje růst a diferenciaci epidermálních buněk. Acitretin také inhibuje chemicky indukovanou hyperplazii a způsobuje regresi nebo inhibuje další růst a vývoj řady zavedených nebo transplantovatelných buněčných linií karcinomu. Mechanismus účinku acitretinu u hyperproliferativních poruch nebyl dosud zcela objasněn; zdá se však, že existuje řada buněčných účinků. Mezi cílové receptory patří buněčný protein vázající kyselinu retinovou (CRABP), receptor pro epidermální růstový faktor (EGF) a jaderné receptory kyseliny retinové (RAR). Acitretin se kompetitivně váže na CRABP, protein přítomný ve vysokých koncentracích v psoriatických placích, a vyvolává výrazné zvýšení hladin CRABP v normální epidermis. 13-cis-acitretin se však na CRABP neváže a acitretin může působit prostřednictvím aktivace RAR po přeměně na látku, která se na tyto receptory váže. Kromě toho může být zapojen receptor EGF, protože bylo zjištěno, že acitretin ovlivňuje jeho normální modulaci buněčného růstu jak u normálních fibroblastů, tak u buněčných linií dlaždicového karcinomu. Pravděpodobnými zprostředkovateli klinické odpovědi jsou cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) závislé proteinkinázy a ornitindekarboxyláza. Kromě toho acitretin vykazuje imunomodulační a protizánětlivé účinky. Předpokládá se, že tyto mechanismy zahrnují inhibici akumulace polymorfonukleárních leukocytů ve stratum corneum, inhibici lymfocytární blastogeneze mitogeny a stimulaci cytotoxicity zprostředkované T-buňkami.

Farmakokinetické studie: Po perorálním podání přípravku pacientům s psoriázou se maximální plazmatické koncentrace acitretinu pohybují v rozmezí 98 až 526 µg/l a jsou dosaženy přibližně 1,9 hodiny po podání jedné 40mg dávky. Akitretin je v těle široce distribuován a systémová biologická dostupnost je přibližně 60 %. Je značně vázán na albumin a má vysokou afinitu k CRABP. Méně než 5 % acitretinu je vázáno na lipoproteiny, což se odráží v jeho relativně nedostatečné sekvestraci do „hlubokých“ zásobních míst tuků a v jeho krátkém terminálním eliminačním poločasu ve srovnání s etretinátem. Studie s vícenásobnými dávkami ukázaly eliminační poločas 50 až 60 hodin a ani acitretin, ani jeho izomerní protějšek, 13-cis-acitretin, nejsou v plazmě detekovatelné 3 až 4 týdny po ukončení dlouhodobé léčby. Po perorálním podání acitretinu převládá izomerní interkonverze: průměrné maximální plazmatické koncentrace 13-cis-izomerního metabolitu jsou nižší a objevují se o něco později než u acitretinu. Plazmatické koryto koncentrace tohoto metabolitu po dlouhodobém podávání acitretinu jsou asi 5krát vyšší než koncentrace mateřského léčiva a terminální eliminační poločas je asi 15krát delší. Akitretin se vylučuje převážně renální a jaterní cestou, jako glukuronidy do žluči nebo jako produkty se zkrácenými postranními řetězci do moči. V krvi byl identifikován 13-cis-acitretin a 3 další metabolity. Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektroskopie identifikovala etretinát ve vzorcích plazmy některých pacientů léčených acitretinem. Dosud získané výsledky vzbuzují obavy s ohledem na možný teratogenní účinek u pacientek. Proto je vhodné prodloužit dobu antikoncepce po léčbě na 2 roky namísto dříve doporučovaných 2 měsíců, dokud nebudou tyto nedávné výsledky objasněny.

Terapeutická účinnost: Studie s úvodní dvojitě zaslepenou fází a následnou nesrovnávací fází trvající až 6 měsíců prokázaly účinnost perorálně podávaného acitretinu (obvykle 25 až 75 mg/den) v léčbě těžké psoriázy. Varianty psoriasis vulgaris jsou nápadně citlivé na léčbu a zdá se, že acitretin je účinný i proti těžkým formám pustulózní a erytrodermické psoriázy. Předběžné studie na malých skupinách pacientů a řada jednotlivých kazuistik naznačují, že acitretin v dávce 30 až 50 mg/den je prospěšný u řady dalších kožních onemocnění, včetně Darierovy choroby, lupus erythematodes a těžké recesivní ichtyózy vázané na x-vázaný typ. Vzácnost těchto stavů brání provedení odpovídajících rozsáhlých studií. Dvojité zaslepení v placebem kontrolovaných studiích je obtížné udržet vzhledem k všudypřítomné a výrazné povaze nežádoucích účinků vyvolaných acitretinem. Strategie dvojitého zaslepení však byly účinně použity ve studiích, v nichž fáze zjišťování dávky předcházela dlouhodobější nesrovnávací fázi. Subjektivní hodnocení odhalilo dobré až vynikající (⩾ 50 %) odstranění závažné psoriázy u > 75 % pacientů: závažnost šupinatění, erytému a epidermální indurbace a procento postižení povrchu těla se snížily. Srovnávací studie u pacientů s psoriázou ukazují, že acitretin je z hlediska terapeutické účinnosti a nežádoucích účinků srovnatelný s etretinátem. Při kombinaci acitretinu s fotochemoterapií psoralenem a ultrafialovým zářením A (PUVA) je klinická účinnost lepší, o čemž svědčí vyšší procento kompletních remisí a kratší doba do vymizení psoriázy. Snižuje se také celková potřeba ozařování. Podobných výsledků se dosahuje také při kombinaci acitretinu s ozařováním ultrafialovým zářením B.

Nežádoucí účinky: Léčba akitretinem má výrazné nežádoucí účinky obecně typické pro hypervitaminózu A. I když je výskyt slizničních klinických nežádoucích účinků vysoký, jejich závažnost obvykle nevyžaduje vysazení léčby a při ukončení léčby zcela ustupují. Nežádoucí účinky jsou obvykle závislé na dávce, i když alopecie závisí také na délce léčby. Nejčastější jsou mukokutánní reakce – vysychání sliznic očí, nosu a rtů a cheilitida se vyskytuje téměř u všech pacientů. Mezi další klinické příznaky patří alopecie, deskvamace kůže, pruritus a „lepkavá“ kůže. Často jsou pozorovány změny v lipidovém profilu. Hypertriglyceridémie se vyskytuje u 35 % pacientů léčených acitretinem 50 mg/den, ale zvýšení sérového cholesterolu je hlášeno méně často. Nepříznivě jsou ovlivněny také hladiny jaterních enzymů, byla hlášena hepatitida a léčba acitretinem může mít nepříznivý vliv na kosti. Stejně jako etretinát je acitretin silným teratogenem.

Dávkování a způsob podání: Počáteční dávka acitretinu se obvykle pohybovala od 10 do 75 mg/den perorálně. Po několika týdnech by měla být dávka individuálně upravena, aby se dosáhlo optimální terapeutické odpovědi s tolerovatelnými nežádoucími účinky. Udržovací dávky se v těchto studiích pohybovaly od 30 do 50 mg/den. Některé autority doporučují zpočátku léčbu nízkými dávkami, po níž následuje postupné zvyšování dávky. Vzhledem k silné teratogenitě a detekci etretinátu u pacientů léčených acitretinem je lék kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou přijata účinná antikoncepční opatření. Je nezbytné vyhnout se těhotenství po celé 2 roky po ukončení léčby namísto dříve doporučovaných 2 měsíců.