Aflibercept

Rozpustný receptor: aflibercept (VEGF-TRAP EYE)

Aflibercept (VEGF-TRAP EYE, EYLEA™) je produkt společnosti Regeneron Pharmaceuticals. Jedná se o rozpustný fúzní protein, který kombinuje ligand-vazebné prvky převzaté z extracelulárních složek receptorů VEGF 1 a 2 sloučené s Fc částí IgG1,178 Má nejméně 200krát vyšší afinitu k VEGF než ranibizumab,179 a předpokládá se, že aflibercept proniká do všech vrstev sítnice.180 Na rozdíl od bevacizumabu a ranibizumabu, které inhibují pouze VEGF-A, aflibercept váže také VEGF-B a PlGF.179,181 Aflibercept prošel klinickými zkouškami fáze I a II u vlhké AMD a nedávno ukončil klinické testování fáze III. Studie fáze I, známá jako CLEAR-IT 1 (CLinical Evaluation of Anti-angiogenesis in the Retina Intravitreal Trial), prokázala bezpečnost a funkční a anatomické zlepšení při dávkování 0,5 a 2 mg.182 Studie fáze II, známá jako Clear-IT 2, hodnotila biologické účinky a bezpečnost afliberceptu během 12týdenního období fixního dávkování u pacientů s exsudativní AMD s následným dávkováním PRN až do 1 roku.183,184 Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 : 1 k afliberceptu během fáze fixního dávkování (1. den až 12. týden): 0,5 nebo 2 mg každé 4 týdny 1. den a ve 4., 8. a 12. týdnu; nebo 0,5, 2 nebo 4 mg každých 12 týdnů 1. den a ve 12. týdnu. Ve 12. týdnu vedla léčba afliberceptem k významnému průměrnému snížení centrální tloušťky sítnice oproti výchozímu stavu ve všech skupinách dohromady (P < 0,0001). Snížení u režimů 2 mg každé 4 týdny a 0,5 mg každé 4 týdny bylo významně větší než u každého ze čtvrtletních dávkovacích režimů. Zraková ostrost se ve 12. týdnu v kombinované skupině významně zvýšila v průměru o 5,7 písmen (P < 0,0001), přičemž největší průměrný zisk >8 písmen byl ve skupinách s měsíčním dávkováním.

V PRN dávkovací fázi studie do 52. týdne zůstalo snížení centrální tloušťky sítnice pozorované ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě významné v týdnech 12-52 (-130 µm od výchozí hodnoty v 52. týdnu) a velikost CNV oproti výchozí hodnotě regredovala. Po dosažení významného zlepšení zrakové ostrosti během 12 týdnů si dávkování PRN po dobu 40 týdnů udrželo zlepšení zrakové ostrosti až do 52. týdne (nárůst o 5,3 písmene; P < 0,0001). K nejvýraznějšímu zlepšení a trvalému udržení zrakové ostrosti obecně došlo u pacientů, kterým byly zpočátku podávány 2 mg každé 4 týdny po dobu 12 týdnů. Tito pacienti vykazovali po 52 týdnech zisk 9 písmen. Celkově byly po 12týdenní fázi fixního dávkování podány v průměru 2 injekce a průměrná doba do první reinjekce byla 129 dní. Devatenáct procent pacientů nedostalo žádnou injekci a 45 % dostalo 1 nebo 2 injekce. Během roční studie se při PRN dávkování přípravku VEGF-TRAP EYE v týdnech 16-52 udrželo významné anatomické a zrakové zlepšení zjištěné během 12týdenní fáze fixního dávkování s nízkou frekvencí reinjekcí a lék byl obecně bezpečný a dobře snášený.

Na základě výsledků fáze II se aflibercept jevil jako nová anti-VEGF léčba vyžadující méně intravitreálních injekcí ve srovnání s ranibizumabem a bevacizumabem. Tato možnost je testována v nedávno dokončených studiích fáze III VIEW 1 a VIEW 2 (VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD), ve kterých je aflibercept porovnáván se standardním měsíčním dávkovacím režimem 0,5 mg ranibizumabu (NCT00509795). V těchto dvou paralelních studiích fáze III jsou pacienti s exsudativní AMD randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k afliberceptu 0,5 mg měsíčně, afliberceptu 2 mg měsíčně, afliberceptu 2 mg každé 2 měsíce (po třech měsíčních zaváděcích dávkách) nebo ranibizumabu podávanému 0,5 mg každý měsíc během prvního roku studií. Během druhého roku každé studie se hodnotí dávkování podle potřeby (PRN) u obou přípravků s dávkou podávanou nejméně každé 3 měsíce (ale ne častěji než jednou měsíčně). Primárním cílovým ukazatelem byla statistická noninferiorita v podílu pacientů, kteří si udrželi (nebo zlepšili) vidění po dobu 52 týdnů ve srovnání s ranibizumabem.

Po 1 roce nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výsledcích při porovnání tří skupin afliberceptu se skupinou ranibizumabu.185,186 To platilo s ohledem na zrakovou ostrost, centrální tloušťku sítnice OCT a bezpečnostní výsledky. Nejdůležitějším výsledkem pro pacienty a lékaře bylo zjištění, že aflibercept 2 mg dávkovaný každé 2 měsíce byl ekvivalentní ranibizumabu dávkovanému měsíčně, což naznačuje, že aflibercept by mohl být dávkován méně často. Očekává se, že rukopis s hlavními výsledky fáze III bude zveřejněn v roce 2012.