Ampyra

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Mechanismus, kterým dalfampridin působí svůj terapeutický účinek, nebyl zcela objasněn. Dalfampridin je širokospektrým blokátorem draslíkových kanálů. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že dalfampridin zvyšuje vedení akčních potenciálů v demyelinizovaných axonech prostřednictvím inhibice draslíkových kanálů.

Farmakodynamika

AMPYRA neprodlužuje QTc interval a nemá klinicky významný vliv na trvání QRS.

Farmakokinetika

Absorpce a distribuce

Perorálně podaný dalfampridin se rychle a úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu. Absolutní biologická dostupnost tablet AMPYRA s prodlouženým uvolňováním nebyla hodnocena, ale relativní biologická dostupnost je 96 % ve srovnání s vodným perorálním roztokem. Tablety s prodlouženým uvolňováním zpožďují absorpci dalfampridinu oproti roztokové formě, což způsobuje pomalejší nárůst na nižší vrcholovou koncentraci (Cmax), bez vlivu na rozsah absorpce (AUC). Jednotlivé dávky přípravku AMPYRA tablety 10 mg podané zdravým dobrovolníkům nalačno poskytly vrcholové koncentrace v rozmezí 17,3 ng/ml až 21,6 ng/ml vyskytující se 3 až 4 hodiny po podání (Tmax). Pro srovnání, Cmax u stejné 10 mg dávky dalfampridinu v perorálním roztoku byla 42,7 ng/ml a nastala přibližně 1,3 hodiny po podání. Expozice se zvyšovala úměrně s dávkou.

Dalfampridin se z velké části neváže na plazmatické bílkoviny (97-99 %). Zdánlivý distribuční objem je 2,6 l/kg.

Po podání tablet přípravku AMPYRA zdravým dobrovolníkům ani pacientům s RS není patrný rozdíl v hodnotách farmakokinetických parametrů.

Při podání dalfampridinu s jídlem dochází k mírnému zvýšení Cmax (12-17 %) a mírnému snížení AUC (4-7 %). Tyto změny v expozici nejsou klinicky významné, a proto lze lék užívat s jídlem i bez něj .

Metabolismus a eliminace

Eliminace dalfampridinu a metabolitů je téměř úplná po 24 hodinách, přičemž 95,9 % dávky se obnoví v moči a 0,5 % ve stolici. Většinu vyloučené radioaktivity v moči tvořilo mateřské léčivo (90,3 %). Byly identifikovány dva metabolity: 3-hydroxy-4-aminopyridin (4,3 %) a 3-hydroxy-4-aminopyridin sulfát (2,6 %). Bylo prokázáno, že tyto metabolity nemají farmakologickou aktivitu na draslíkové kanály.

Zjevný eliminační poločas dalfampridinu po podání tabletové formy přípravku AMPYRA s prodlouženým uvolňováním je 5,2 až 6,5 hodiny. Plazmatický poločas sulfátového konjugátu je přibližně 7,6 hodiny a poločas 3-hydroxy-4-aminopyridinu nebylo možné vypočítat, protože koncentrace u většiny subjektů byly blízko nebo pod hranicí kvantifikace.

In vitro studie s lidskými jaterními mikrosomy ukazují, že hlavním enzymem odpovědným za 3-hydroxylaci dalfampridinu byl CYP2E1. Identitu enzymů CYP, u nichž existuje podezření, že hrají vedlejší roli při 3-hydroxylaci dalfampridinu, nebylo možné jednoznačně stanovit.

Specifické populace

Pediatrie

Bezpečnost a účinnost přípravku AMPYRA u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

Geriatrická

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že clearance dalfampridinu se mírně snižuje s rostoucím věkem, ale ne natolik, aby bylo nutné upravit dávku.

Pohlaví

Populační farmakokinetická analýza naznačila, že u pacientek se očekává vyšší maximální plazmatická koncentrace dalfampridinu než u mužů. Velikost těchto rozdílů je malá a nevyžaduje žádnou úpravu dávky.

Postižení ledvin

.

Farmakokinetika dalfampridinu byla studována u 9 mužů a 11 žen s různým stupněm renální funkce. Eliminace léčiva významně koreluje s clearance kreatininu. Celková tělesná clearance dalfampridinu byla snížena přibližně o 45 % u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CrCl 51-80 ml/min), přibližně o 50 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 30-50 ml/min) a přibližně o 75 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min). Terminální poločas dalfampridinu je asi 3,3krát delší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, ale není prodloužen u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika dalfampridinu u osob s poruchou funkce jater nebyla studována. Vzhledem k tomu, že dalfampridin je primárně vylučován v nezměněné podobě močí, neočekává se, že by porucha funkce jater významně ovlivnila farmakokinetiku dalfampridinu nebo doporučené dávkování.

Rasa

V populaci pacientů bylo příliš málo osob jiné než bílé rasy, aby bylo možné vyhodnotit vliv rasy.

Lékové interakce

Vliv současně podávaných léčiv na dalfampridin

Interferon

Kinetika dalfampridinu nebyla ovlivněna současným podáním subkutánních injekcí 8 milionů jednotek interferonu beta-1b.

Baklofen

Na základě populační analýzy nebyla kinetika dalfampridinu ovlivněna baklofenem.

Cimetidin

V jednorázové klinické studii užívalo 23 zdravých dobrovolníků inhibitor OCT2 cimetidin 400 mg každých 6 hodin současně s dalfampridinem 10 mg v jedné dávce. Poměr test-reference pro AUC0-∞ byl 125 % (90% interval spolehlivosti: 121 % až 130 %) v důsledku snížení clearance dalfampridinu .

Účinky dalfampridinu na současně podávané léky

In vitro údaje s lidskými jaterními mikrosomy ukázaly, že dalfampridin není přímým ani časově závislým inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4/5. Vliv dalfampridinu na souběžně podávané léky se neprojevil. Dalfampridin pravděpodobně neovlivňuje farmakokinetiku léčiv, která jsou substráty těchto enzymů.

Další in vitro studie s kultivovanými lidskými hepatocyty s 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM a 25 μM dalfampridinu měly jen malý nebo žádný vliv na aktivitu enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 nebo CYP3A4/5. Z toho vyplývá, že potenciál dalfampridinu indukovat lidské hepatocyty v terapeutických koncentracích je malý.

In vitro není dalfampridin substrátem ani inhibitorem transportéru p-glykoproteinu. Je nepravděpodobné, že by farmakokinetika přípravku AMPYRA byla ovlivněna léky, které inhibují pglykoproteinový transportér, a je nepravděpodobné, že by dalfampridin ovlivnil farmakokinetiku léků, které jsou substráty p-glykoproteinového transportéru.

Klinické studie

Účinnost přípravku AMPYRA při zlepšování chůze u pacientů s roztroušenou sklerózou byla hodnocena ve dvou adekvátních a dobře kontrolovaných studiích zahrnujících 540 pacientů. Pacienti v těchto dvou klinických studiích měli průměrnou dobu trvání onemocnění 13 let a průměrné skóre na Kurtzkeho rozšířené stupnici stavu postižení (EDSS) 6 bodů.

Studie 1 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, paralelní skupinová, 21týdenní studie (jeden týden po screeningu, dvoutýdenní, jednoslepý placebový náběh, 14týdenní dvojitě zaslepená léčba a 4týdenní sledování bez léčby) u 301 pacientů s roztroušenou sklerózou ve 33 centrech v USA a Kanadě: 229 pacientů dostávalo přípravek AMPYRA 10 mg dvakrát denně a 72 pacientů placebo. Celkem 283 pacientů (212 pacientů s přípravkem AMPYRA a 71 pacientů s placebem) dokončilo všechny návštěvy studie. Kritéria pro zařazení pacientů zahrnovala schopnost ujít 25 stop za 8-45 sekund. Kritéria pro vyloučení pacientů zahrnovala anamnézu záchvatů nebo důkaz epileptiformní aktivity na screeningovém EEG a výskyt exacerbace RS během 60 dnů.

Studie 2 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, paralelní skupinová, 14týdenní studie (jeden týden po screeningu, dva týdny jednoslepé, placebové fáze, devět týdnů dvojitě zaslepené léčby a dva týdny sledování bez léčby) u 239 pacientů s roztroušenou sklerózou ve 39 centrech v USA a Kanadě: 120 pacientů dostávalo 10 mg dvakrát denně a 119 pacientů dostávalo placebo. Celkem 227 pacientů (113 s přípravkem AMPYRA a 114 s placebem) dokončilo všechny návštěvy studie. Kritéria pro zařazení a vyloučení pacientů použitá ve studii 1 byla použita i ve studii 2 a navíc byli vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin.

Primárním měřítkem účinnosti v obou studiích byla rychlost chůze (ve stopách za sekundu) měřená pomocí testu Timed 25-foot Walk (T25FW) s využitím analýzy odpovědí. Responder byl definován jako pacient, který vykazoval vyšší rychlost chůze alespoň při třech návštěvách ze čtyř možných během dvojitě zaslepeného období než maximální hodnota dosažená při pěti návštěvách bez dvojitě zaslepené léčby (čtyři před dvojitě zaslepeným obdobím a jedna po něm).

Významně větší podíl pacientů užívajících přípravek AMPYRA 10 mg dvakrát denně byl respondéry ve srovnání s pacienty užívajícími placebo, měřeno pomocí T25FW (Studie 1: 34,8 % vs. 8,3 %; Studie 2: 42,9 % vs. 9,3 %). Zvýšená míra odpovědi ve skupině užívající přípravek AMPYRA byla pozorována ve všech čtyřech hlavních typech průběhu onemocnění RS.

Během dvojitě zaslepené léčby došlo u významně většího podílu pacientů užívajících přípravek AMPYRA 10 mg dvakrát denně ke zvýšení rychlosti chůze o nejméně 10 %, 20 % nebo 30 % oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem (obr. 1 a obr. 2).

Obrázek 1: Průměrná změna rychlosti chůze (%) od výchozí hodnoty během dvojitě zaslepené fáze studie 1

Obrázek 2: Průměrná změna rychlosti chůze (%) oproti výchozí hodnotě během dvojitě slepé fáze studie 2

Ve studii 1 a studii 2, bylo prokázáno, že konzistentní zlepšení rychlosti chůze souvisí se zlepšením sebehodnocení ambulantního postižení pacientem, 12položkové škály chůze při roztroušené skleróze (MSWS-12), a to jak u pacientů léčených lékem, tak u pacientů užívajících placebo. Rozdíl mezi lékem a placebem však nebyl u tohoto výsledného ukazatele prokázán.

Většina pacientů v těchto studiích (63 %) užívala imunomodulační léky (interferony, glatiramer acetát nebo natalizumab), ale velikost zlepšení schopnosti chůze byla nezávislá na souběžné léčbě těmito léky. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v účinnosti v závislosti na stupni postižení, věku, pohlaví nebo indexu tělesné hmotnosti. V populaci pacientů bylo příliš málo osob jiné než bílé rasy, aby bylo možné vyhodnotit vliv rasy.

.