Anticholinergní léčiva – definice a klasifikace

Obrázek: „Pills 3“ od e-Magine Art. Licence: CC BY 2.0

Definice anticholinergních léčiv

Anticholinergní léčiva neboli cholinergní antagonisté jsou léčiva, která se vážou na cholinergní receptory (muskarinové a nikotinové), aby zabránila účinku acetylcholinu a jiných cholinergních agonistů. Tyto léky se také nazývají parasympatolytika. Anticholinergní léčiva se dělí do 3 skupin: antimuskarinová léčiva, antinikotinová léčiva (neuromuskulární blokátory a gangliové blokátory) a regenerátory cholinesterázy.

Anticholinergní léčiva se dělí podle receptorů, které ovlivňují:

Antimuskarinová léčiva

Antimuskarinová léčiva působí na muskarinové acetylcholinové receptory. Muskarinové acetylcholinové receptory neboli mAChR jsou acetylcholinové receptory. Bylo určeno pět podtypů muskarinových receptorů, označovaných M1 až M5. Receptory M1, M3 a M5 jsou spojeny s proteiny Gq, zatímco receptory M2 a M4 jsou spojeny s proteiny Gi/o.

Receptory tvoří komplexy G protein-receptor v buněčných membránách některých neuronů a jiných buněk. Hrají několik rolí, mimo jiné působí jako hlavní koncový receptor stimulovaný acetylcholinem uvolňovaným z postgangliových vláken v parasympatickém nervovém systému. Většina anticholinergik jsou antimuskarinika.

Antinikotinové látky

Antinikotinové látky působí na nikotinové acetylcholinové receptory. Většina z nich jsou nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva pro chirurgické použití, která jsou strukturně příbuzná kurare. Několik z těchto léčiv je depolarizujících.

Antimuskarinová léčiva

• Atropin
• Benztropin
  

  Obrázek: „Chemical structure of a benztropine analog“ by Ed (Edgar181) – Vlastní tvorba. Licence: Public Domain

• Cyklopentolát
• Darifenacin
• Fesoterodin
• Ipratropium
• Oxybutynin
• Scopolamin

.

• Solifenacin
• Tiotropium
• Tolterodin
• Trihexyfenidyl
• Tropikamid
• Trospium chlorid

Ty se dále dělí na:

M1 selektivní blokátory: Pirenzepin a telenzepin

Neselektivní blokátory: Atropin

Farmakokinetika antimuskarinových léčiv

• Atropin je terciární aminový alkaloid belladonny. Je relativně rozpustný v lipidech a snadno prochází membránovými bariérami. Atropin má vysokou afinitu k muskarinovým receptorům.
• Částečně se eliminuje metabolismem v játrech a částečně v nezměněné podobě močí.
• Poloviční životnost je 2-4 hodiny a doba účinku 4-8 hodin. Oční retence je však delší než 72 hodin.

Mechanismus účinku antimuskarinových léčiv

Muskarinové blokátory se vážou kompetitivně a zabraňují vazbě acetylcholinu na místa. Jejich antagonistické působení však lze snížit zvýšením koncentrace muskarinových agonistů.

Vždy mějte na paměti:

Účinek antimuskarinových léčiv na orgánové systémy

Centrální nervový systém (CNS): Antimuskarinová léčiva vyvolávají sedaci, amnézii, delirium, působí proti pohybové nemoci a protiparkinsonsky.

Scopolamine má ve srovnání s atropinem větší a delší trvání účinku na CNS. Je to nejúčinnější dostupný lék proti pohybové nevolnosti. Má také neobvyklý účinek blokování krátkodobé paměti. Při nízké dávce vyvolává sedaci a při vysoké dávce vzrušení. Vyvolává euforii a je náchylný ke zneužití.

Pro pohybovou nevolnost je k dispozici jako lokální náplast, která je účinná po dobu 3 dnů a může být použita jako profylaktický lék. Používá se také při pooperační nevolnosti a zvracení.

Benztropin, biperiden a trihexyfenidyl se používají při parkinsonismu jako pomocné látky, když pacienti přestanou reagovat na levodopu.

Oko:

Obrázek: Mechanismus účinku spočívá v blokádě M3 receptorů: „Mydriasis “ by Bin im Garten – Vlastní tvorba (vlastní fotografie). Licence: CC BY-SA 3.0

Antimuskarinová léčiva podávaná lokálně do oka způsobují mydriázu, cykloplegii a ztrátu akomodace. Léky se vstřebávají ze spojivkového vaku do oka.

Doba trvání účinku se u jednotlivých léků liší: atropin (> 72 hodin), homatropin (24 hodin), cyklopentolát (2-12 hodin) a tropikamid (0,5-4 hodiny).

Důležité: Mezi blokátory muskarinových receptorů má tropikamid kratší dobu účinku.

Bronchi: Mechanismus účinku spočívá v blokádě receptorů M3, čímž podporuje bronchodilataci.

Atropin se používá parenterálně ke snížení sekrece během celkové anestezie.

Ipratropium se používá inhalačně k podpoře bronchodilatace u astmatu a CHOPN. Protože se špatně vstřebává a rychle metabolizuje, jsou antimuskarinové účinky mimo plíce, jako je tachykardie a arytmie, méně pravděpodobné. Podává se 4krát denně.

Tiotropium, novější lék, se podává jednou denně.

Střevo: Mechanismus účinku spočívá v blokádě receptorů M1 a M3.

Atropin a skopolamin působí jako nejsilnější protikřečové látky tím, že snižují žaludeční motilitu. Dávka atropinu používaná pro antispasmatické působení rovněž snižuje sekreci slin, akomodaci očí a močení. Kvůli těmto účinkům se snižuje compliance s atropinem.

Antimuskarinová léčiva jako atropin, methscopolamine a propanthelin mohou být použita u peptického vředu díky svému účinku na blokování sekrece kyseliny; v současné době se však nepoužívají, protože jsou v této indikaci horší než H2 blokátory a inhibitory protonové pumpy.

Močový měchýř: oxybutynin a tolterodin se používají ke snížení urgence při mírné cystitidě a ke snížení křečí močového měchýře po urologické operaci.

Tolterodin, darifenacin, solifenacin a fesoterodin se používají k léčbě stresové inkontinence.

Obrázek: „Chemical structure of oxybutynin 3D“ by Simek – Vlastní zpracování. Licence: Public Domain

Oxybutynin je k dispozici ve formě transdermální náplasti, která je lépe snášena díky menšímu počtu nežádoucích účinků.

Kardiovaskulární: Nízká dávka atropinu blokuje M1 receptory na presynaptických neuronech a snižuje srdeční frekvenci. Vysoká dávka atropinu blokuje receptory M2 na sinoatriálním (SA) uzlu a zvyšuje srdeční frekvenci.

Sekrece: Atropin blokuje receptory M2 na sinoatriálním (SA) uzlu a zvyšuje srdeční frekvenci: Atropin blokuje muskarinové receptory ve slinných žlázách, což způsobuje suchost v ústech (xerostomii). Podobně jsou ovlivněny potní a slzné žlázy, což vede ke snížení sekrece.

Terapeutické použití antimuskarinových léčiv

Atropin se používá jako protikřečový prostředek; k léčbě bradykardie; jako antisekreční prostředek k blokování sekrece v horních a dolních dýchacích cestách před operací a k léčbě otravy organofosforem a předávkování anticholinesterázami, např. fyzostigminem.

Scopolamine se používá při nevolnosti z pohybu.

Nežádoucí účinky antimuskarinových léčiv

Nežádoucí účinky nebo toxicitu antimuskarinových látek lze popsat mnemotechnickými slovy „suchý jako kost, červený jako řepa, šílený jako kloboučník.“

Atropin způsobuje inhibici sekrece potních žláz, což způsobuje hypertermii u dětí a starších osob, která se nazývá atropinová horečka. Kvůli inhibici pocení, slinění a slzení se označuje jako „sucho jako kost.“

Velké dávky atropinu způsobují tachykardii a arytmie a také, blok intraventrikulárního vedení, který se obtížně léčí.

U starších pacientů způsobuje atropin glaukom s uzavřeným úhlem; může také způsobit retenci moči u mužů s hyperplazií prostaty.

Zácpa a rozmazané vidění jsou časté nežádoucí účinky antimuskarinových látek ve všech věkových skupinách.

Toxicita antimuskarinových látek pro CNS zahrnuje sedaci, amnézii, delirium, halucinace („šílenství jako blázen“) a křeče.

Při předávkování atropinem dochází k rozšíření kožních cév rukou, hlavy, krku a trupu, což se nazývá atropinový flush („červený jako řepa“).

Atropin v dávce 0,5 mg způsobuje bradykardii, suchost v ústech a inhibici pocení. Při dávce 5 mg způsobuje tachykardii, palpitace, výrazné sucho v ústech, mydriázu a rozmazané vidění. Při dávce > 10 mg způsobuje halucinace, delirium a kóma.

Léčba toxicity

Léčba toxicity je obvykle symptomatická.

Důležité: Závažná tachykardie vyžaduje kožní podání malých dávek fysostigminu.

Hypertermie se zvládá pomocí chladicích přikrývek nebo odpařovacího chlazení.

Kontraindikace antimuskarinových léčiv

Antimuskarinová léčiva by měla být u kojenců používána opatrně kvůli nebezpečí hypertermie.

Antimuskarinová léčiva jsou kontraindikována u osob s glaukomem s uzavřeným úhlem a u mužů s hyperplazií prostaty.

Obrázek: „Fotografie zobrazující akutní glaukom s uzavřeným úhlem, což je náhlé zvýšení nitroočního tlaku, ke kterému dochází, když duhovka zablokuje odtokový kanál oka – trabekulární síťku.“ Jonathan Trobe, M.D. – The Eyes Have It. Licence: CC BY 3.0

Antinikotinová léčiva

Antinikotinová léčiva se dělí na dva typy:

1. Neuromuskulární blokátory
2. Gangliové blokátory

Neuromuskulární blokátory

Ty se dále dělí do dvou tříd:

1. Nedepolarizující blokátory:
3. Depolarizační blokátory: Pankuronium, cisatrakurium, rokuronium, vekuronium
5. Depolarizační blokátory: Tyto třídy léčiv působí jako antagonisté (nedepolarizační typ) a agonisté (depolarizační typ) na receptory koncové destičky nervosvalového spojení.

   V nižších dávkách způsobují úplnou svalovou relaxaci, což usnadňuje jejich použití při tracheální intubaci během operace. Umožňují také rychlé zotavení z anestezie a snižují pooperační respirační depresi.

   Mechanismus účinku nedepolarizujících blokátorů

   Tyto látky se také nazývají kompetitivní blokátory. V nízkých dávkách tyto léky soutěží s ACh na receptoru, aniž by jej stimulovaly, čímž zabraňují depolarizaci membrány svalových buněk a inhibují svalovou kontrakci.

   Tento účinek lze zvrátit podáním inhibitorů cholinesterázy, jako je neostigmin a edrofonium, které zvyšují koncentraci ACh v nervosvalových spojích, a také přímou elektrickou stimulací.

   Ve vysokých dávkách tyto léky blokují iontový kanál na koncové destičce motoru, čímž snižují nervosvalový přenos. Tento účinek nelze zvrátit inhibitory cholinesterázy ani elektrickou stimulací.

   Vnímavost na tyto léky následuje v tomto pořadí: nejprve jsou paralyzovány malé kontrakční svaly obličeje a očí, poté svaly prstů, končetin, krku a trupu a nakonec bránice. Zotavení probíhá v opačném pořadí.

   Rokuronium má nejrychlejší nástup účinku 60-120 s.

   Farmakokinetika nedepolarizujících blokátorů

   Tyto léky se podávají intravenózní nebo intramuskulární cestou. Při perorálním podání nejsou tyto látky účinné.

   Vzhledem k přítomnosti kvartérního aminu v jejich struktuře se nevstřebávají střevem. Také neprocházejí buněčnými membránami a hematoencefalickou bariérou.

   Tyto léčivé látky nejsou metabolizovány a jsou redistribuovány. Pankuronium, metokurin, pipekuronium a tubokurarin se vylučují v nezměněné podobě močí a jejich doba působení je kratší než 30 min.

   Vekuronium a rokuronium se vylučují v nezměněné podobě žlučí a jejich doba působení je 10-20 min.

   Kromě jaterního metabolismu se atrakurium vylučuje další metodou nazývanou Hoffmanova eliminace, což je rychlý spontánní rozklad za vzniku laudanosinu. Laudanosin ve vysoké koncentraci způsobuje záchvaty.

   Cisatrakurium (stereoizomer atrakuria) se v plazmě odbourává esterovou hydrolýzou. Úprava dávkování není nutná při selhání ledvin, protože jeho eliminace není závislá na funkci jater nebo ledvin. Jedná se o jedno z nejčastěji používaných svalových relaxancií v klinické praxi.

   Lékové interakce nedepolarizujících blokátorů

   Inhibitory cholinesterázy jako edrofonium, neostigmin, pyridostigmin a fyzostigmin interagují s nervosvalovými blokátory a překonávají jejich účinek.

   Halogenovaná uhlovodíková anestetika jako desfluran senzibilizují nervosvalové spojení na tyto léky a zvyšují blokovací účinek.

   Aminoglykosidová antibiotika jako gentamicin a tobramycin soutěží s vápenatými ionty a inhibují uvolňování ACh, a tak se účinek blokády s pankuroniem synergizuje.

   Blokátory kalciových kanálů také zvyšují účinek nervosvalové blokády.

   Starší pacienti a pacienti s myastenií gravis jsou citliví na nedepolarizující léky a jejich dávka by měla být snížena.

   

   Obrázek: „Eyes of a patient with myasthenia gravis“ od Cumulus na nizozemské Wikipedii. Licence: CC BY-SA 3.0

   Mechanismus účinku depolarizujících látek

   Tyto léky působí depolarizací plazmatické membrány svalových vláken. Jejich účinek však není zvrácen anticholinesterázami, a tak se depolarizace svalového vlákna trvale zvyšuje. Sukcinylcholin je depolarizující svalové relaxans. Proces depolarizace probíhá ve 2 fázích.

   Fáze 1 začíná otevřením sodíkových kanálů spojených s nikotinovými receptory, což vede k depolarizaci receptoru. To způsobí přechodný záškub svalu.

   Fáze 2 zahrnuje kontinuální vazbu depolarizační látky na receptor, což znemožní přenos impulzů. Pokud toto pokračuje, dochází k postupné repolarizaci sodíkového kanálu, čímž dojde k jeho zablokování a následné rezistenci vůči depolarizaci a ochablé paralýze.

   Podání nedepolarizujícího nervosvalového blokátoru před sukcinylcholinem snižuje bolestivost svalů způsobenou sukcinylcholinem. Doba působení sukcinylcholinu je krátká z důvodu hydrolýzy pseudocholinesterázou.

   Terapeutické použití depolarizujících látek

   Při úvodu do anestezie při endotracheální intubaci k prevenci aspirace žaludečního obsahu se sukcinylcholin používá pro svůj rychlý nástup účinku.

   Používá se také při léčbě elektrokonvulzivních šoků.

   Farmakokinetika depolarizujících látek

   IV Injekce sukcinylcholinu vede k redistribuci léčiva a hydrolýze pseudocholinesterázou v játrech a plazmě, což má za následek krátké trvání účinku. Kontinuální infuze sukcinylcholinu způsobí delší trvání účinku.

   Nežádoucí účinky depolarizujících látek

   Při interakci s inhalačními anestetiky může sukcinylcholin způsobit maligní hypertermii. Zvýšený end-tidal CO2 je prvním příznakem zaznamenaným při tomto stavu. Okamžité ukončení anestezie a zvrácení paralýzy spolu s chlazením a velkými dávkami dantrolenu může pacientovi zachránit život.

   Bolest svalů je nejčastější pooperační stížností při podání sukcinylcholinu.

   U pacientů s nedostatkem pseudocholinesterázy dojde k prodloužené apnoe v důsledku paralýzy bránice. Tito pacienti se nemohou hýbat ani dýchat, ale jsou plně při vědomí. Je důležité je seznámit s problémem a s kroky, které jsou podnikány k jeho vyřešení. Často je třeba je ponechat na mechanickém ventilátoru přes noc, kdy tkáňová cholinesteráza konečně rozloží sukcinylcholin.

   U pacientů s elektrolytovou nerovnováhou sukcinylcholin způsobuje uvolňování draslíku, což vede k prodloužené apnoe.

   Succinylcholin způsobuje odtok draslíku z buněk, což může být nebezpečný účinek u pacientů s popáleninami a u pacientů s masivním poškozením tkání, poraněním míchy, dysfunkcí periferních nervů a svalovou dystrofií.

   Gangliové blokátory

   Gangliové blokátory působí specificky na nikotinové receptory přítomné v sympatickém a parasympatickém nervovém systému. Protože tato léčiva nevykazují selektivitu vůči sympatickému a parasympatickému nervovému systému, používají se v experimentální farmakologii.

   Účinky gangliových blokátorů

   Oči: Ganglionové blokátory způsobují mydriázu a cykloplegii.

   GI trakt: Snížení motility a těžká zácpa.

   Genitourinární trakt: Porucha ejakulace a snížená kontraktilita močového měchýře.

   Srdce: Mírná tachykardie a snížení srdečního výdeje v klidu.

   Žlázy: Snížení slinění, slzení, pocení a žaludeční sekrece.

   Cévy: Snížení arteriálního a venózního tonu, které způsobuje snížení krevního tlaku v závislosti na dávce. Obvykle je výrazná ortostatická hypotenze.

   Hexamethonium a mekamylamin byly v minulosti používány k léčbě hypertenze, ale později byly zakázány pro nežádoucí účinky.

   Trimetafan je další gangliový blokátor, který se dříve používal intravenózně k léčbě refrakterní hypertenze a k vyvolání kontrolované hypertenze. Vzhledem k jeho špatné rozpustnosti v lipidech, krátkému poločasu a orálně neúčinnému charakteru byl však zakázán.

   Vareniklin, mekamylamin a nikotin ve formě náplastí jsou gangliové blokátory, které vstupují do CNS a používají se při odvykání kouření.

   Mezi nežádoucí účinky gangliových blokátorů patří posturální hypotenze, sucho v ústech, rozmazané vidění, zácpa a závažné sexuální dysfunkce.

   

   Obrázek: „Ball-and-stick“ model vareniklinu (obchodní názvy Champix a Chantix) – nikotinového agonisty používaného k léčbě závislosti na nikotinu. Vytvořeno pomocí nástrojů Accelrys DS Visualizer 4.1 a Adobe Photoshop CC 2015.“ podle Vaccinationist – PubChem. Licence: CC BY-SA 4.0

   Regenerátory cholinesterázy

   Pralidoxim je regenerátor cholinesterázy. Používá se k léčbě otravy organofosfáty (parathionem a malathionem).

   Důležité: Je účinný pouze před stárnutím komplexu ACh a organofosfátové sloučeniny.

   Použijte. Aplikujte. Retain.

   Vaše cesta k dosažení lékařské dokonalosti.
   Studujte na lékařskou fakultu a komise s Lecturio.

   • USMLE Step 1
   • USMLE Step 2
   • COMLEX Level 1
   • COMLEX Level 2.
   • ENARM
   • NEET

   .