Anzemet tablety

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Dolasetron mesylát a jeho aktivní metabolit, hydrodolasetron (MDL 74,156), jsou selektivní antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů, u nichž nebyla prokázána aktivita na jiných známých serotoninových receptorech a s nízkou afinitou k dopaminovým receptorům. Serotoninové receptory 5-HT3 jsou umístěny na nervových zakončeních vagu na periferii a centrálně v chemoreceptorové spouštěcí zóně area postrema. Předpokládá se, žechemoterapeutika vyvolávají nevolnost a zvracení uvolňováním serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva a že uvolněný serotonin pak aktivuje receptory 5-HT3 umístěné na vagových eferentech a iniciuje reflex zvracení.

U zdravých dobrovolníků (N=64) neměl dolasetron mesylát v jednotlivých intravenózních dávkách do 5 mg/kg žádný vliv na velikost zornic ani na významné změny v EEG stopách. Výsledky neuropsychiatrických testůukázaly, že dolasetron mesylát nemění náladu ani koncentraci. Vícedenní dávky dolasetronu neměly žádný vliv na tranzit tlustým střevem u lidí. dolasetron nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace prolaktinu.

Vliv na elektrokardiogram

QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a aktivním (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované zkřížené studii u 80zdravých dospělých, se 14 měřeními během 24 hodin 4. den. Maximální průměrné(95 % horní hranice spolehlivosti) rozdíly v QTcF oproti placebu po korekci základní linie byly 14,1 (16,1) a 36,6 (38,6) ms pro 100 mg a nadstandardní 300 mg přípravku ANZEMET podávaného intravenózně.ANZEMET 300 mg jednou denně vedl k přibližně 3krát vyšším průměrným hodnotám Cmax dolasetron mesylátu a jeho aktivního metabolitu hydrodolasetronu 4. denve srovnání s hodnotami pozorovanými u terapeutické dávky 100 mg přípravku ANZEMET.

Na základě analýzy expozice a odpovědi u zdravýchdobrovolníků se zdá, že prodloužení QTc intervalu souvisí skoncentracemi hydrodolasetronu. Při použití stanoveného vztahu mezi expozicí a odpovědí bylo průměrné předpokládané prodloužení (95% horní predikční interval) intervaluQTcF 16,0 (17,1) a 17,9 (19,1) ms u osob s poruchou funkce ledvin a starších osob po perorální dávce 100 mg.

V důkladné studii QT bylo u zdravých osob, které dostávaly přípravekANZEMET, zaznamenáno také prodloužení intervalu PR a QRS v závislosti na expozici. Maximální průměrný (95% horní hranice spolehlivosti) rozdíl v PR oprotiplacebu po základní korekci byl 9,8 (11,6) ms a 33,1 (34,9) ms pro 100 mg a supraterapeutické 300 mg přípravku ANZEMET. Maximální průměrný (95% horní hranice spolehlivosti) rozdíl v QRS oproti placebu po základní korekci byl 3,5 (4,5) ms a 13 (14,5) ms pro 100 mg a supraterapeutických 300 mg přípravku ANZEMET. Více než čtvrtina subjektů léčených dávkou 300 mg měla absolutní PR nad 200 ms a absolutní QRS nad 110 ms po léčbě. U několika z těchto subjektů byla zaznamenána změna oproti výchozí hodnotě ≥ 25 %. (viz UPOZORNĚNÍ)

Farmakokinetika u člověka

Orální dolasetron se dobře vstřebává, ačkoli mateřské léčivo je v plazmě zřídka detekováno v důsledku rychlého a úplného metabolismu na klinicky nejvýznamnější druh, hydrodolasetron.

Redukce dolasetronu na hydrodolasetron je zprostředkována všudypřítomným enzymem, karbonylreduktázou. Cytochrom P-450 (CYP)2D6je primárně zodpovědný za následnou hydroxylaci hydrodolasetronua CYP3A i flavinmonooxygenáza jsou zodpovědné za N-oxidacihydrodolasetronu.

Hydrodolasetron se vylučuje močí v nezměněné podobě (61,0 % podané perorální dávky). Mezi další močové metabolity patří hydroxylovanéglukuronidy a N-oxid.

Hydrodolasetron se rychle objevuje v plazmě s maximálníkoncentrací přibližně 1 hodinu po podání a je eliminován se středním poločasem 8,1 hodiny (%CV=18%) a zjevnou clearance 13,4 ml/min/kg (%CV=29%) u 30 dospělých. Zjevná absolutní biologická dostupnost oraldolasetronu, stanovená podle hlavního aktivního metabolitu hydrodolasetronu, je přibližně 75 %. Perorálně podávaný dolasetron intravenózní roztok a tabletyjsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost dolasetronu užívaného ústy.

Hydrodolasetron je eliminován více cestami,včetně renální exkrece a po metabolismu především glukuronidací ahydroxylací. Dvě třetiny podané dávky se vyloučí močía jedna třetina stolicí. Hydrodolasetron je v těle široce distribuováns průměrným zdánlivým distribučním objemem 5,8 l/kg (%CV=25%, N=24) v dospělosti.

Šedesát devět až 77% hydrodolasetronu je vázáno na plazmatický protein. Ve studii s dolasetronem značeným 14C nebyla distribuce radioaktivity do krevních buněk rozsáhlá. Přibližně 50 %hydrodolasetronu je vázáno na α1-kyselý glykoprotein. Farmakokinetika hydrodolasetronu je lineární a podobná u mužů a žen.

Farmakokinetika hydrodolasetronu, u speciálních a cílových populací pacientů po perorálním podání dolasetronu, je shrnuta v tabulce 1. Farmakokinetika hydrodolasetronu je podobná udospělých (mladých a starších) zdravých dobrovolníků a u dospělých onkologických pacientůpřijímajících chemoterapeutika. Zjevná clearance po perorálnímpodání hydrodolasetronu je přibližně 1,6 až 3,4krát vyšší u dětí a dospívajících než u dospělých. U dospělých pacientů s rakovinou není clearance po perorálním podání hydrodolasetronu ovlivněna věkem. Zjevná perorální clearance hydrodolasetronu se snižuje o 42 % při těžké poruše funkce jater a o 44 % při těžké poruše funkce ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo starších pacientů není nutná úprava dávky, doporučuje se však monitorování EKG (viz UPOZORNĚNÍ a OPATŘENÍ, Geriatrické použití). U pacientů s poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky.

Farmakokinetika tablet ANZEMET nebyla u pediatrické populace studována. K dispozici jsou však následující farmakokinetickéúdaje o intravenózní injekci přípravku ANZEMET podávané perorálně dětem.

Třiceti dvěma dětským pacientům s rakovinou ve věku 3 až 11 let(N=19) a 12 až 17 let (N=13) bylo podáno 0,6, 1,2 nebo 1,8 mg/kg přípravku ANZEMETInjection zředěného buď jablečnou nebo jablečno-hroznovou šťávou a podaného perorálně. V této studii byla průměrná zdánlivá clearance hydrodolasetronu 3krát vyšší u mladší pediatrické skupiny a 1,8krát vyšší u staršípediatrické skupiny než u zdravých dospělých dobrovolníků. V celém tomto spektru pediatrických pacientů byly maximální plazmatické koncentrace 0,6 až 0,7krát vyšší než koncentrace pozorované u zdravých dospělých, kteří dostávali podobné dávky.

U 12 pediatrických pacientů ve věku 2 až 12 let, kteří dostávali1.2 mg/kg přípravku ANZEMET Injection zředěného v jablečné nebo jablečno-hroznové šťávě a podávaného perorálně, byla průměrná zjevná clearance o 34 % vyšší a poločas byl o 21 % kratší než u zdravých dospělých, kteří dostávali stejnou dávku.

Níže uvedená tabulka shrnuje farmakokinetické údaje z více populací. Upozorňujeme, že studované dávky mohly překročitmaximální doporučenou dávku.

Tabulka 1: Farmakokinetické hodnoty pro plazmatickýhydrodolasetron po perorálním podání přípravku ANZEMET*

Klinické studie

Perorální přípravek ANZEMET v dávce 100 mg zabraňuje nevolnosti a zvracení spojeným se středně emetogenní onkologickou léčbou, jak ukazují údaje o 24hodinové účinnosti ze dvou dvojitě zaslepených studií. Účinnost byla založena naúplné odpovědi (tj. žádné zvracení, žádná záchranná medikace).

První randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávala jednorázové orální dávky přípravku ANZEMET 25, 50, 100 a 200 mg u 60 mužů a 259 žen, kteří dostávali onkologicky nemocné pacienty s cyklofosfamidem a/nebo doxorubicinem. Mezi dávkou 100 mga 200 mg byl zjištěn nestatisticky významný rozdíl v kompletní odpovědi. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2: Prevence nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií při středně emetogenní chemoterapii

Další studie rovněž srovnávala jednotlivé perorální dávky přípravku ANZEMET25, 50, 100 a 200 mg u 307 pacientů, kteří dostávali středně emetogenní chemoterapii. V této studii dávka 100 mg přípravku ANZEMET poskytla 73% míru úplné odpovědi

.