Asociace mezi antrachinonovými projímadly a kolorektálním karcinomem: protokol pro systematický přehled a metaanalýzu

BY admin
|

Tento protokol byl sepsán v souladu s pokyny Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols a byl zaregistrován na PROSPERO (registrační ID CRD42019125414).

Kritéria způsobilosti

Studie budou vybírány podle níže uvedených kritérií způsobilosti.

Design studie

Zvážíme zařazení jak klinických studií, tak pozorovacích kohortových studií, ať už prospektivních nebo retrospektivních. Zařadíme také studie případů a kontrol. Pozorovací průřezové studie budou vyloučeny. Stejně tak vyloučíme přehledy a metaanalýzy, dopisy redakci, kazuistiky, série případů a odborné názory.

Účastníci

Budeme brát v úvahu studie provedené na subjektech užívajících AQ jako perorální projímadla, přičemž vyloučíme studie, které zahrnují pacienty s anamnézou jakéhokoli nádorového onemocnění. Nebude uplatněno žádné omezení týkající se věku subjektů.

Intervence

Budeme brát v úvahu následující AQ obsahující projímadla rostlinného původu:

  • Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

  • Frangula (Rhamnus frangula)

  • Cascara (Rhamnus purshiana, syn. Cascara sagrada)

  • Rhubarbora (Rheum officinale, R. palmatum)

  • Aloe (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A. ferox, A. arborescens)

Přihlédneme také ke všem aktivním sloučeninám AQ, jako jsou: physcion, chrysophanol, rhein, dantron, emodin, aloe-emodin a glykosidy senny (sennosid A a B) . V úvahu budou vzaty i další účinné sloučeniny nebo intervence obsahující AQ laxativa, které nejsou uvedeny výše a které byly zjištěny screeningem vyhledaných odkazů nebo v bibliografiích hodnocených studií.

Zohledněny budou i studie o pacientech léčených současně více než jedním výše uvedeným AQ laxativem.

Srovnávací studie

Budou zohledněny studie hodnotící účinek výše uvedených AQ laxativ ve srovnání s žádnou léčbou a/nebo ve srovnání s laxativy bez AQ.

Výsledky

Budou zahrnuty studie hodnotící primární bezpečnostní výsledek „CRC“ a/nebo studie hodnotící sekundární bezpečnostní výsledek „melanosis coli“.

Ve studiích hodnotících alespoň jeden z výše uvedených bezpečnostních výsledků budeme brát v úvahu také následující nežádoucí účinky:

  1. Krvácení z gastrointestinálního traktu

  2. Změny motility gastrointestinálního traktu

  3. Možnost vzniku závislosti

Vezmeme v úvahu také jakékoli další nežádoucí účinky, které se vyskytly u léčených subjektů v zahrnutých studiích; nežádoucí účinky budou definovány na základě definic autorů.

Časování

Nebude stanoveno žádné časové omezení. Spotřebu projímadel AQ kratší než 2 týdny budeme definovat jako „krátkodobé“ užívání, zatímco jako „dlouhodobé“ užívání budeme označovat spotřebu delší než 2 týdny.

Bez ohledu na dobu vzniku budeme zahrnovat jakoukoli diagnózu KRK u pacientů vystavených užívání projímadel AQ po dobu delší než 2 týdny („dlouhodobé“ užívání). Poté provedeme stratifikaci na základě doby latence s přihlédnutím ke klinickým charakteristikám každého pacienta a případy CRC budeme hodnotit individuálně. Za tímto účelem si v případě potřeby vyžádáme údaje na úrovni jednotlivých pacientů od autorů zařazených původních studií.

Nastavení

Nebude žádné omezení podle typu nastavení.

Jazyk

Zařadíme články napsané v jakémkoli jazyce.

Informační zdroje a strategie vyhledávání

Elektronické vyhledávání bude provedeno v databázích MEDLINE, Embase, Scopus, Cochrane Library, Google Scholar a Clinicaltrials.gov.

Níže je uvedena strategie vyhledávání v databázi MEDLINE:

  1. (antrachinon* NEBO antrachinon* NEBO antrachinonoid* NEBO karmín* NEBO kaskára* NEBO emodin* NEBO senna* NEBO kasie* NEBO frangula* NEBO rhamnus* NEBO rheum NEBO rumex* NEBO rebarbora* NEBO aloe* NEBO sennosid* NEBO physcion* NEBO chrysophanol* NEBO rhein* NEBO dantron* NEBO laxativ* NEBO propulsiv* NEBO „antrachinony“ NEBO „projímadla“)

  1. (cancer* NEBO carcinom* NEBO neoplas* NEBO tumor OR tumoral NEBO tumorigen* NEBO malignan* NEBO onkogen* NEBO mutagen* NEBO oncolog* NEBO „neoplasms“) AND (střevní* NEBO tlustého střeva* NEBO konečníku* NEBO kolorekta*)

  2. („hyperpigmentace“ NEBO melanóza* NEBO pigment*)

  3. (kazuistika NEBO komentář NEBO editorial NEBO směrnice NEBO meta-analýza NEBO praktický pokyn NEBO přehled NEBO systematický)

  4. (francouzština NEBO španělština NEBO němčina NEBO čínština NEBO hindština NEBO arabština NEBO italština NEBO turečtina NEBO švédština NEBO dánština)

  5. 2 NEBO 3

  6. 1 A 6

  7. 7 NE 4 NE 5

Strategie vyhledávání v MEDLINE bude přizpůsobena syntaxi a předmětovým heslům Embase, Scopus, Cochrane Library a Google Scholar.

Záznamy budou vyhledávány ve stejný den ze všech zdrojů.

Strategie vyhledávání bude aktualizována ke konci přehledu, poté co bude ověřena, aby bylo zajištěno, že strategie MEDLINE získá vysoký podíl způsobilých studií nalezených jakýmkoli způsobem a indexovaných v MEDLINE.

Záznamy o studiích

Správa dat

Vyhledané záznamy budou spravovány pomocí softwaru EndNote™.

Proces výběru

Dva autoři recenze budou nezávisle na sobě procházet vyhledané záznamy. Dva autoři přehledu budou nezávisle na sobě identifikovat studie k zařazení na základě kontroly názvů a abstraktů získaných vyhledáváním a vyřadí ty, které budou považovány za irelevantní. Získáme plné texty článků pro všechny odkazy, které alespoň jeden z autorů přehledu určí pro potenciální zařazení.

Studie pro zařazení vybereme na základě přezkoumání plných textů článků. Nesrovnalosti vyřešíme diskusí.

Žádný z autorů recenze nebude zaslepen vůči názvům časopisů ani vůči autorům studií nebo institucím.

Sběr dat

Dva autoři recenze budou nezávisle na sobě získávat data ze zařazených studií.

Získaná data budou obsahovat demografické informace, metodiku, podrobnosti o intervenci, všechny uváděné klinicky relevantní podmínky a výsledky. Údaje budou extrahovány na úrovni ramene studie. Rozpory mezi autory vyřešíme diskusí.

Datové položky

Extrahované údaje budou zahrnovat jména autorů studie a rok publikace, design a charakteristiky studie (včetně jednoduchého nebo dvojitého zaslepení a randomizace), zemi, ve které byli účastníci rekrutováni, a případné zdroje financování.

Stejně jako u populace budeme extrahovat věk subjektů a klinicky relevantní komorbidity.

Jako u intervence a komparátoru získáme aktivní princip experimentální intervence, způsob jejího podání, dávku léčby a dobu trvání léčby.

Získáme počet randomizovaných účastníků, počet účastníků zahrnutých do analýzy, počet účastníků s událostmi pro binární výsledky, měření velikosti účinku (tj, odds ratio (OR)) a případně proměnné vstupující do multivariačního modelu jako potenciální matoucí faktory. Kdykoli to bude možné, použijeme výsledky z analýzy „intention-to-treat“.

Výsledky a stanovení priorit

Primárním bezpečnostním výsledkem bude počet subjektů s diagnózou „CRC“ z celkového počtu léčených pacientů.

Sekundárním bezpečnostním výsledkem bude počet případů „melanosis coli“ z celkového počtu léčených pacientů.

U všech výsledků, kde jsou uváděny OR a související intervaly spolehlivosti (CI), budou tyto výsledky převedeny na absolutní čísla.

Všechny AE, pokud budou přítomny, budou identifikovány na základě specifických definic autorů a budou klasifikovány pomocí klasifikace MedDRA, podle preferovaných termínů (PT) a klasifikace systémových orgánových tříd (SOC) .

Riziko zkreslení

Dva autoři přehledu nezávisle posoudí zahrnuté studie z hlediska zkreslení. Při posuzování rizika zkreslení zařazených randomizovaných kontrolovaných studií budeme postupovat podle Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions . Konkrétně budeme hodnotit riziko zkreslení v následujících oblastech: výběr (vytvoření náhodného pořadí; skrytí alokace), provedení (zaslepení účastníků a personálu), detekce (zaslepení výsledku), úbytek (neúplné údaje o výsledku), podávání zpráv (selektivní podávání zpráv) a jiné nejasné zkreslení.

Pro hodnocení rizika zkreslení pozorovacích studií budeme postupovat podle Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale . Konkrétně u zahrnutých kohortových studií budeme posuzovat následující oblasti: výběr (reprezentativnost exponované kohorty, výběr neexponované kohorty, zjištění expozice, nepřítomnost výsledku zájmu na začátku studie), srovnatelnost a výsledek (hodnocení výsledku, vhodná délka sledování, adekvátnost sledování kohort).

Pro každou oblast v obou nástrojích popíšeme postupy provedené u každé studie, včetně doslovných citací. Na základě získaných informací bude proveden úsudek o možném riziku zkreslení v každé doméně s hodnocením od „nízkého rizika“ po „vysoké riziko“.

Úsudky budou provedeny nezávisle dvěma autory recenzí; neshody budou řešeny nejprve diskusí a poté konzultací se třetím autorem.

Pomocí softwaru RevMan 5.3 (Review Manager 5.3) vypočítáme grafické znázornění potenciálního zkreslení v rámci zahrnutých studií.

Syntéza dat

Jsou-li studie dostatečně homogenní z hlediska designu a komparátoru, provedeme syntézu výsledků pomocí metaanalýzy .

Měření účinku léčby

Všechny uvažované výsledky jsou založeny na dichotomických údajích. Podle posouzení statistické heterogenity případně u všech zvažovaných výsledků provedeme metaanalýzu pomocí modelu náhodných efektů v rámci frekvenčního přístupu. Vypočítáme sdružené OR kombinací odhadů uvedených v každé studii pomocí metody náhodných efektů Mantel-Haenszel.

U všech ostatních AE nebude provedena kvantitativní syntéza a podíly jednotlivých hlášených AE budou popsány na úrovni studie.

Problémy s analýzou jednotek

Všechny analýzy budou prováděny pro jednotlivá ramena studie, nikoli na úrovni jednotlivých pacientů.

Řešení chybějících údajů

Pro získání chybějících údajů budou kontaktováni autoři studií. Pokud se chybějící údaje nepodaří získat, bude studie z příslušné analýzy vyloučena.

Hodnocení heterogenity

Klinickou heterogenitu budeme hodnotit s ohledem na variabilitu vlastností účastníků mezi studiemi a na charakteristiky studií (design studie, intervence, sledování).

Statistickou heterogenitu mezi studiemi vyhodnotíme pomocí I-kvadrátu a Cochranova Q testu a publikační zkreslení pomocí grafů standardní chyby vůči odhadu účinku (zkreslení pravděpodobně způsobí asymetrie v takových grafech) nebo pomocí formálních testů, jako je Eggerův nebo podobný.

Pokud existuje vysoká míra heterogenity (I-kvadrát ≥ 50 % nebo P < 0,1), pokusíme se vysvětlit zdroj heterogenity provedením analýzy podskupin nebo citlivosti.

Analýza podskupin a citlivosti

Pokud to bude možné, bude provedena analýza podskupin pro různé sloučeniny AQ, denní dávky a délku léčby (tj, krátkodobé nebo dlouhodobé užívání).

Pokud to bude vhodné, bude provedena další analýza podskupin podle klinických charakteristik pacientů v zahrnutých studiích.

Provedeme analýzu citlivosti zahrnující pouze klinické studie oproti pouze observačním studiím. Pokud to bude možné, bude provedena druhá analýza citlivosti zahrnující pouze vysoce kvalitní klinické studie.

Meta-biasy

Pro zjištění, zda je v zahrnutých klinických studiích přítomno zkreslení při podávání zpráv, budeme hodnotit, zda byl protokol klinické studie zveřejněn před náborem pacientů do studie. Konkrétně u studií publikovaných po červenci 2005 prověříme registr klinických studií na webu ClinicalTrials.gov. Zhodnotíme, zda nedochází k selektivnímu vykazování výsledků (outcome reporting bias). Potenciál zkreslení při vykazování výsledků bude vyhodnocen pomocí trychtýřových grafů (pokud je přítomno ≥ 10 studií).

Důvěra v kumulativní odhad

Kvalita důkazů bude posouzena pomocí stupnice Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation working group (GRADE) s ohledem na oblasti rizika zkreslení, konzistence, přímočarosti, přesnosti a publikačního zkreslení. Kvalita bude hodnocena jako vysoká, střední, nízká nebo velmi nízká .