Auryxia

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Hyperfosfatemie při chronickém onemocnění ledvin na dialýze

Železo železité váže v trávicím traktu dietofosfát a vysráží se jako fosforečnan železitý. Tato sloučeninaje nerozpustná a vylučuje se stolicí. Tím, že citrát železitý váže fosfáty v trávicím traktu a snižuje jejich vstřebávání, snižuje koncentraci fosfátů v séru.

Anémie z nedostatku železa při chronickém onemocnění ledvin, které není dialyzováno

Železo je v trávicím traktu redukováno z formy železité na formu železitou reduktázou železitou. Po transportupřes enterocyty do krve cirkuluje oxidované železo vázanéna plazmatický protein transferin a může být inkorporováno do hemoglobinu.

Farmakodynamika

Hyperfosfatemie při chronickém onemocnění ledvin na dialýze

Auryxie snižuje hladinu sérového fosforu a bylo také prokázáno, že zvyšuje parametry sérového železa,včetně feritinu, železa a TSAT. U dialyzovaných pacientů léčených přípravkem Auryxiapro hyperfosfatemii v 52týdenní studii, ve které mohlo být podáváno i intravenózní železo, se průměrná (SD) hladina feritinu zvýšila z 593 (293) ng/ml na 895 (482)ng/ml, průměrná (SD) hladina TSAT se zvýšila z 31 % (11) na 39 % (17) a průměrná (SD) hladina železa se zvýšila ze 73 (29) mcg/dl na 88 (42) mcg/dl. Naproti tomu u pacientů léčených aktivní kontrolou zůstaly tyto parametry relativněkonstantní .

Iron Deficiency Anemia In Chronic Kidney Disease Not On Dialysis

Auryxie může zvýšit hladinu hemoglobinu a bylo také prokázáno, že snižuje hladinu fosforu v séru. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kteří nebyli dialyzováni, léčených přípravkem Auryxia na anémii z nedostatku železa v 16týdenní placebem kontrolované studii se průměrná (SD) hladina fosforu snížila z 4,23(0,91) mg/dl na počátku na 3,72 (0,60) mg/dl. Pro srovnání, u pacientůléčených kontrolním placebem se průměrná (SD) hladina fosforu snížila ze 4,12(0,68) mg/dl na počátku na 3,87 (0,68) mg/dl.

Farmakokinetika

Absorpce a distribuce

Formální farmakokinetické studie nebyly s přípravkem Auryxia provedeny. Vyšetření parametrů železa v séru ukázalo, že dochází ksystémové absorpci železa přípravkem Auryxia .

Studie lékových interakcí

In vitro

Z léků prověřovaných na interakci s železitanem in vitro vykázal interakční potenciál pouze doxycyklin s nejméně 70% poklesem jeho koncentrace. Této interakci lze předejít rozložením podávání doxycyklinu a citrátu železitého .

In vivo

Bylo provedeno šest studií lékových interakcí (N=26-60/studie) s cílem zjistit účinky přípravku Auryxia (podávaného jako 3 x 2 g/den s jídlem) na dispozice současně perorálně podávaného klopidogrelu,ciprofloxacinu, digoxinu, diltiazemu, glimepiridu a losartanu u zdravých subjektů. S výjimkou ciprofloxacinu neměla Auryxia vliv na systémovou expozici testovaných léčiv, měřeno plochou pod křivkou (AUC) a Cmax testovaných léčiv, pokud byla podána současně s Auryxií nebo podána o 2 hodiny později. Auryxie snížila relativní biologickou dostupnost souběžně podávaného ciprofloxacinu přibližně o 45 %. Při podání přípravku Auryxia a ciprofloxacinu s odstupem 2 hodin však nedošlo k žádné interakci, proto by měl být ciprofloxacin podáván nejméně 2 hodiny před nebo po podání přípravku Auryxia.

Klinické studie

Hyperfosfatemie u chronického onemocnění ledvin na dialýze

Schopnost přípravku Auryxia snižovat sérový fosfor u pacientů s CKD na dialýze byla prokázána v randomizovaných klinických studiích:Jedna 56týdenní studie bezpečnosti a účinnosti sestávající z 52týdenní kontrolované fáze a 4týdenní placebem kontrolované randomizované fáze vysazení a jedna 4týdenní otevřená studie různých fixních dávek přípravku Auryxia.Obě studie vyloučily subjekty, které měly absolutní požadavek na léky obsahující hliník s jídlem.

Studie KRX-0502-304 (NCT 01191255)

Studie KRX-0502-304 byla dlouhodobá, randomizovaná,kontrolovaná, studie bezpečnosti a účinnosti. Po dvoutýdenním vymývacím období, během něhož se podávaly vazače fosfátů, byli pacienti s průměrnou hodnotou sérového fosforu 7,5 mg/dl během vymývacího období randomizováni v poměru 2:1 k přípravku Auryxia (N=292) nebo k aktivní kontrole (octan vápenatý a/nebo karbonát sevelameru; N=149). Většina (>96 %) subjektů byla na hemodialýze. Počáteční dávka přípravku Auryxia byla 6 tablet/den, rozdělená s jídlem. Počáteční dávka aktivní kontroly byla dávka pacientapřed vyplavovacím obdobím. Dávka fosfátového pojiva byla podle potřeby zvyšována a snižována tak, aby se hladina sérového fosforu udržovala v rozmezí 3,5 až 5,5 mg/dl, maximálně však 12 tablet/den.

Jak ukazuje obrázek níže, hladina sérového fosforuse po zahájení léčby snížila. Účinek snižující hladinu fosforu se udržel po dobu 52 týdnů léčby.

Obrázek 1: Kontrola sérového fosforu po dobu 52 týdnů

Po ukončení52týdenní aktivní kontrolované fáze mohli pacienti léčení přípravkem Auryxia vstoupit do 4týdenní placebem kontrolované randomizované fáze vysazení, ve které byli pacienti znovu randomizováni do 1. fáze:1 k podávání přípravku Auryxia (N=96) nebo placeba (N=96). Během placebem kontrolovaného období se koncentrace fosforu v séru u placeba zvýšila o 2,2 mg/dl ve srovnání s pacienty, kteří zůstali na přípravku Auryxia.

Tabulka 3: Vliv přípravku Auryxia na sérový fosfor během randomizovaného vysazení

Primární koncový bod (56. týden)	Auryxia	Placebo	Rozdíl v léčbě (95% CI)	p-hodnota
Fosfor v séru (mg/dl)
Střední výchozí hodnota (52. týden)	5.12	5,44
Měrná změna oproti výchozí hodnotě (56. týden)	-0,24	1,79	-2,18 (-2,59, -1,77)	<0.0001a
a LS průměrný rozdíl léčby a p-hodnota pro změnu průměru byly vytvořeny pomocí modelu ANCOVA s léčbou jako fixním efektem a výchozím stavem v týdnu 52 (fosfor) jako kovariátou. Rozdíly mezi léčbami byly vypočteny jako LS průměr (Auryxia)- LS průměr (placebo nebo aktivní kontrola).

Poznámka: Analýzy s použitím ANCOVA s přenesením posledního pozorování. ANCOVA=analýza kovariance;CI=interval spolehlivosti.

Studie KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Po 1 až 2týdenním vymývání všech přípravků vázajících fosfáty bylo 154 pacientů s hyperfosfatémií (průměrný fosfor v séru 7.5 mg/dl) a CKD na dialýze byli randomizováni v poměru 1:1:1 na 1, 6 nebo 8 tablet/den přípravku Auryxia po dobu 4 týdnů. Přípravek Auryxia byl podáván s jídlem; osoby, které dostávaly 1 tabletu/den, byly poučeny, aby ji užívaly s největším jídlem dne, a osoby, které dostávaly 6 nebo 8 tablet/den, užívaly rozdělené dávky v libovolném rozložení s jídlem. Snížení fosforu v séru v závislosti na dávce bylo pozorováno do 7. dne a zůstalo relativně stabilní po celou dobu léčby. Prokázané snížení průměrného sérového fosforu od výchozího stavu do 4. týdne bylo významně větší u 6 a 8 tablet/den než u 1 tablety/den (p<0,0001). Průměrné snížení sérového fosforu ve 4. týdnu bylo 0,1 mg/dl u 1 tablety/den, 1,9 mg/dl u 6 tablet/den a 2,1 mg/dl u 8 tablet/den.

Anémie z nedostatku železa u chronického onemocnění ledvin, kteří nejsou dialyzováni

Studie KRX-0502-306 (NCT 02268994)

Účinnost přípravku Auryxia při léčbě anémie z nedostatku železa u dospělých pacientů s CKD, kteří nejsou dialyzováni, byla prokázánave 24týdenní studii sestávající z 16týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, po níž následovalo 8týdenní otevřené období bezpečnostního prodloužení, v němž všichni zbývající pacienti ve studii, včetně skupiny s placebem, dostávali přípravek Auryxia. Do studie byli zařazeni pacienti s eGFR <60 ml/min/1,73m², kteří netolerovali nebo měli nedostatečnou terapeutickou odpověď na perorální doplňky železa, s Hgb ≥ 9,0 g/dl a ≤ 11,5 g/dl, sérovým feritinem ≤ 200 ng/ml a TSAT ≤ 25 %. Pacienti byli randomizováni k léčbě přípravkem Auryxia (n=117) nebo placebem (n= 117). Dávkování přípravku Auryxianebo placeba bylo zahájeno podáváním 3 tablet/den během jídla. K titraci dávky mohlo dojít ve 4., 8. a 12. týdnu během randomizovaného období a v 18. a 20. týdnu během období prodloužení bezpečnosti na základě odpovědi Hgb. Užívání perorálního nebo intravenózního železa, přípravků stimulujících erytropoézu (ESA) nebylo povoleno po žádnou dobu studie.

Průměrný věk pacientů byl 65 let (rozmezí 26 až 93 let); 63 % tvořily ženy, 69 % běloši, 30 % Afroameričané a <2 % jiné rasy.

Hlavním ukazatelem účinnosti byl podíl subjektů, které dosáhly zvýšení Hgb o ≥ 1,0 g/dl v jakémkoli časovém bodě mezi výchozím stavem a koncem 16týdenníhoRandomizovaného období.

Tabulka 4: Účinnost přípravku Auryxia u anémie z nedostatku železa u chronického onemocnění ledvin (bez dialýzy)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	p-hodnota
Podíl pacientů, kteří dosáhli zvýšení hemoglobinu o > 1.0 g/dl v kterémkoli časovém bodě během 16týdenního randomizovaného období	52%	19%	<0,001

Během 16týdenního randomizovanéhoobdobí dosáhlo 49% subjektů v rameni s přípravkem Auryxia a 15% subjektů v rameni s placebem (p <0.001) mělo průměrnou změnu hemoglobinu oproti výchozí hodnotě ≥ 0,75 g/dl během jakéhokoli 4týdenního období za předpokladu, že během tohoto 4týdenního období došlo ke zvýšení alespoň o 1,0 g/dl. Během 16týdenního randomizovaného období bylo v rameni s přípravkem Auryxia pozorováno zvýšení průměrné hodnoty hemoglobinu (0,75 ± 0,09 g/dl), sérového feritinu (163 ± 9 ng/ml) a nasycení transferinem (18 ± 1 %) oproti výchozí hodnotě.

.