Bcl3 reguluje expresi pro přežití a prozánětlivých genů u kožního T-buněčného lymfomu

Pokročilá stadia kožního T-buněčného lymfomu (CTCL) jsou charakterizována nejen sníženými hladinami prozánětlivých cytokinů, což vede k vysoké náchylnosti k infekcím, ale také vysokou konstitutivní aktivitou NFκB, která podporuje přežívání buněk a odolnost vůči apoptóze. Zvýšená exprese proto-onkogenu Bcl3 patřícího do rodiny IκB je spojována s patogenezí různých typů lidských nádorových onemocnění, avšak funkce a regulace Bcl3 u CTCL nebyla dosud studována. Zde ukazujeme, že Bcl3 je vysoce exprimován v buňkách CTCL Hut-78 a HH. Potlačení hladiny Bcl3 snižuje expresi genů pro přežití cIAP1 a cIAP2, snižuje životaschopnost buněk a zvyšuje apoptózu CTCL. Zajímavé je, že potlačení Bcl3 současně zvyšuje expresi a uvolňování prozánětlivých cytokinů IL-8 a IL-17 v buňkách CTCL. Chromatinové imunoprecipitační studie ukazují, že Bcl3 reguluje expresi genů cIAP1, cIAP2, IL-8 a IL-17 prostřednictvím přímé vazby na jejich promotory. Exprese Bcl3 je regulována inhibicí proteazomu zprostředkovanou bortezomibem (BZ) a BZ inhibuje nábor Bcl3 na jeho cílové promotory, což vede ke snížení exprese cIAP1 a cIAP2, ale ke zvýšení exprese IL-8 a IL-17. Exprese Bcl3 je regulována prostřednictvím výměny podjednotek NFκB na promotoru Bcl3. V neošetřených buňkách je promotor Bcl3 obsazen převážně heterodimery p65/p50, což indukuje expresi Bcl3; v buňkách ošetřených BZ jsou však heterodimery p65/50 nahrazeny podjednotkami p52, což vede k potlačení transkripce Bcl3. Tato data poskytují první poznatky o funkci a regulaci Bcl3 u CTCL a naznačují, že Bcl3 má v těchto buňkách důležitou pro přežití a imunosupresivní roli.