Bexaroten

Co je bexaroten?

Bexaroten je lék používaný především k léčbě kožního T-buněčného lymfomu (CTCL). Na Novém Zélandu není dostupný.

Indikace pro léčbu bexarotenem

Bexaroten (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, USA) patří do podtřídy retinoidů nazývaných rexinoidy, které selektivně aktivují retinoidní receptory X (RXR), jejichž biologická aktivita je odlišná od receptorů kyseliny retinové (RAR). Bexaroten tobolky a bexaroten gel se používají k léčbě:

• Kožního T-buněčného lymfomu (CTCL) v časném stadiu u pacientů s refrakterním nebo perzistujícím onemocněním po jiné léčbě nebo u pacientů, kteří netolerovali jinou léčbu (gel).
• Kožního T-buněčného lymfomu v pokročilém stadiu refrakterního na alespoň jednu perorální léčbu.
• Kaposiho sarkom

Mechanismus účinku bexarotenu

Bexaroten se váže na RXRs, které fungují jako ligandem aktivované transkripční faktory řídící genovou expresi, a aktivuje je. To vede k modulaci buněčného růstu, apoptózy a diferenciace. Bexaroten inhibuje in vitro růst některých nádorových buněčných linií hematopoetického (krevního) a dlaždicobuněčného (kožního) původu. Na některých zvířecích modelech také vyvolává regresi nádorů in vivo. Přesný mechanismus účinku bexarotenu při léčbě kožního T-buněčného lymfomu (CTCL) není znám.

Farmakologie bexarotenu

• Poloviční životnost: 7 hodin
• Špičkový plazmatický čas: 2 hodiny
• Vazba na bílkoviny: >99 %
• Metabolismus: pomocí enzymů CYP3A4
• Metabolity: 6- a 7- hydroxy- bexaroten, 6- a 7- oxo- bexaroten
• Exkrece: Žluč

Dávkování a způsob podání bexarotenu

Tobolky bexarotenu

Každá měkká želatinová tobolka k perorálnímu podání obsahuje 75 mg bexarotenu. Doporučená počáteční dávka je 300 mg/m2/den.

• Kapsle bexarotenu by se měly užívat v jedné denní dávce ústy s jídlem, protože údaje o bezpečnosti a účinnosti jsou založeny na podávání s jídlem.
• Pokyny pro úpravu dávky: Hladina dávky 300 mg/m2/den bexarotenových tobolek může být upravena na 200 mg/m2/den, poté na 100 mg/m2/den nebo dočasně pozastavena, pokud si to vyžádá toxicita.
• Pokud po 8 týdnech léčby nedojde k odpovědi nádoru a pokud je počáteční dávka 300 mg/m2/den dobře tolerována, lze dávku za pečlivého sledování zvýšit na 400 mg/m2/den.
• Délka léčby: V klinických studiích u CTCL byly tobolky bexarotenu podávány až 97 týdnů.
• Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud z ní má pacient prospěch.

Bexarotenový gel 1%

• Lokální aplikace: Bexarotenový gel se obvykle aplikuje na postižená místa jednou za dva dny po dobu prvního týdne, poté se v týdenních intervalech zvyšuje na 1x denně, poté 2x denně, poté 3x denně a nakonec 4x denně.
• Používá se pouze na kůži. Bexarotene gel se nesmí aplikovat na sliznice, jako jsou oči, nos, ústa, rty, pochva, špička penisu, konečník nebo řitní otvor. Vyhněte se aplikaci na zdravá místa kůže, protože může dojít k podráždění nebo zarudnutí.
• Ruce je třeba před a po použití bexarotenu gelu okamžitě umýt vodou a mýdlem. Postiženou oblast kůže pokryjte vydatnou vrstvou gelu. Před zakrytím místa oděvem nechte gel 5 až 10 minut zaschnout.
• Ošetřované místo by nemělo být zakrýváno, obvazováno ani zavinováno. Po sprchování nebo koupání vyčkejte alespoň 20 minut před aplikací lokálního bexarotenu. Při mytí kůže používejte jemné mýdlo, abyste snížili podráždění. Vyhněte se sprchování, koupání nebo plavání po dobu nejméně 3 hodin po aplikaci bexarotenového gelu.

Monitorování bexarotenem

• Kapsle bexaroten vyvolávají u většiny pacientů závažné lipidové abnormality (vysoké hladiny tuků v krvi). Ty je třeba během dlouhodobé léčby sledovat a léčit. Stanovení krevních lipidů nalačno by mělo být prováděno před zahájením léčby a každý týden, dokud se nestanoví odpověď lipidů na bexarotenové tobolky, což se obvykle stane během dvou až čtyř týdnů, a poté v osmitýdenních intervalech. Triglyceridy nalačno by měly být před zahájením léčby perorálním bexarotenem normální nebo normalizované vhodnou intervencí. Je třeba se snažit udržet hladinu triglyceridů pod 400 mg/dl, aby se snížilo riziko pankreatitidy. U vysoce rizikových jedinců je třeba zvážit nasazení léků snižujících hladinu lipidů před zahájením léčby bexarotenem.
• Pokud se během léčby bexarotenem zvýší hladina triglyceridů nalačno, je třeba nasadit léky snižující hladinu lipidů a v případě potřeby snížit nebo pozastavit podávání tobolek bexarotenu. Vzhledem k možné lékové interakci se gemfibrozil nedoporučuje užívat s tobolkami bexarotenu. Místo něj se doporučuje atorvastatin.
• Pacienti s CTCL, kteří mají rizikové faktory pro pankreatitidu (předchozí pankreatitida, nekontrolovaná hyperlipidemie, nadměrná konzumace alkoholu, nekontrolovaný diabetes mellitus, onemocnění žlučových cest a léky, o nichž je známo, že zvyšují hladinu triglyceridů nebo jsou spojeny s pankreatickou toxicitou), by obecně neměli být léčeni tobolkami bexarotenu.
• U pacientů s CTCL, kteří dostávali úvodní dávku 300 mg/m2/den perorálního bexarotenu, bylo pozorováno zvýšení jaterních funkčních testů (LFT). Měly by být získány výchozí LFT a LFT by měly být pečlivě monitorovány po jednom, dvou a čtyřech týdnech od zahájení léčby, a pokud jsou stabilní, pak nejméně každých osm týdnů během léčby. Je třeba zvážit pozastavení nebo přerušení léčby, pokud výsledky testů dosáhnou více než trojnásobku horní hranice normálních hodnot pro SGOT/AST, SGPT/ALT nebo bilirubin.
• Tobolky bexaroten vyvolávají biochemické známky nebo klinickou hypotyreózu (nedostatečnou činnost štítné žlázy) přibližně u poloviny všech léčených pacientů. Měly by být získány základní testy funkce štítné žlázy a pacienti by měli být během léčby sledováni.
• Stanovení počtu bílých krvinek (WBC) s diferenciálem by mělo být získáno na začátku a pravidelně během léčby. leukopenie (snížení WBC) byla hlášena u přibližně 43 % pacientů, kteří dostávali úvodní dávku vyšší než 300 mg/m2/den perorálního bexaroten.
• U pacientů léčených tobolkami bexarotenu, kteří mají zrakové obtíže, by mělo být provedeno příslušné oftalmologické vyšetření.

Fotosenzitivita

Retinoidy jako třída byly spojeny s fotosenzitivitou. Mírná fototoxicita projevující se spálením a citlivostí kůže na sluneční záření byla pozorována u pacientů, kteří jsou vystaveni přímému slunečnímu záření při užívání perorálního bexarotenu. Pacientům je třeba doporučit, aby se během léčby bexarotenem co nejméně vystavovali slunečnímu záření a umělému ultrafialovému světlu (včetně fototerapie a solárií).

Nežádoucí účinky způsobené bexarotenem

Bezpečnost tobolek bexarotenu byla hodnocena v klinických studiích. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky s výskytem nejméně 10 % u pacientů s CTCL léčených počáteční dávkou 300 mg/m2/den jsou:

• lipidové abnormality (zvýšené triglyceridy, zvýšený celkový a LDL cholesterol a snížený HDL cholesterol)
• hypotyreóza
• bolest hlavy
• slabost
• vyrážka
• leukopenie, anémie (nízký počet bílých krvinek a hemoglobinu)
• nevolnost
• infekce
• periferní edém (otok kotníků), bolesti břicha a suchá kůže.

Mezi nežádoucí účinky hlášené u topického bexarotenu (výskyt >10 %) patří:

Nepříznivé účinky:

• Vyrážka (72 %)
• Pruritus / svědění (36 %)
• Bolest (30 %)
• Infekce (18 %)
• Kontaktní dermatitida (14 %)
• Bolest hlavy (14 %) .

Mezi nežádoucí příhody při použití topického bexarotenu s četností výskytu 1-10 % patřily např:

• Odémy / otoky (10 %)
• Hyperlipémie (10 %)
• Slabost (6 %)
• Exfoliativní dermatitida (6 %)
• Leukopenie (6 %), lymfadenopatie (6 %), změny bílých krvinek (6 %)
• Kašel (6 %), faryngitida (6%)
• Pocení (6%)

Kontraindikace bexarotenu

• Tobolky bexarotenu jsou kontraindikovány u pacientů se známou přecitlivělostí (alergií) na bexaroten nebo jiné složky přípravku.
• S 1% bexarotenovým gelem by se neměly používat okluzivní obvazy.

Lékové interakce

• Nebyly provedeny žádné formální studie hodnotící lékové interakce s bexarotenem. Na základě metabolismu bexarotenu enzymy cytochromu P450 3A4 lze očekávat, že ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, gemfibrozil, grapefruitová šťáva a další inhibitory cytochromu P450 3A4 povedou ke zvýšení plazmatických koncentrací bexarotenu. Navíc rifampicin, fenytoin, fenobarbital a další induktory cytochromu P450 3A4 mohou snižovat plazmatické koncentrace bexarotenu.
• Současné podávání tobolek bexarotenu a gemfibrozilu vede k podstatnému zvýšení plazmatických koncentrací bexarotenu, což pravděpodobně alespoň částečně souvisí s inhibicí cytochromu P450 3A4 gemfibrozilem. Za podobných podmínek nejsou koncentrace bexarotenu ovlivněny současným podáváním s atorvastatinem.

Použití bexarotenu u specifických populací

Těhotenství: Kategorie X

• Tobolky bexaroten mohou při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu a léčba by neměla být podávána těhotné ženě nebo ženě, která hodlá otěhotnět. Pokud žena otěhotní během užívání perorálního bexaroten, léčba musí být okamžitě ukončena a ženě musí být poskytnuto příslušné poradenství. Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny, aby při užívání tobolek bexarotenu neotěhotněly. Negativní těhotenský test (např. sérový beta-humánní choriový gonadotropin, beta-HCG) s citlivostí alespoň 50 mlU/l by měl být získán během jednoho týdne před zahájením perorální léčby a těhotenský test musí být opakován v měsíčních intervalech, dokud pacientka zůstává na léčbě.
• Pacienti se sexuálními partnerkami, které jsou těhotné, případně těhotné nebo by mohly otěhotnět, musí při pohlavním styku během užívání tobolek bexarotenu a nejméně jeden měsíc po poslední dávce přípravku používat kondom. Léčba by měla být zahájena druhý nebo třetí den normální menstruace. Pacientce by neměla být podávána zásoba tobolek delší než jeden měsíc, aby bylo možné vyhodnotit výsledky těhotenského testu a posílit poradenství týkající se zamezení těhotenství a vrozených vad.

Použití u kojících matek

Není známo, zda se bexaroten vylučuje do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že se do lidského mléka vylučuje mnoho léčivých přípravků a vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit perorální podávání bexarotenu, a to s ohledem na význam léčiva pro matku.

Použití u dětí

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena.

Suplementace vitaminem A

Vzhledem k příbuznosti bexarotenu s vitaminem A je třeba pacientům doporučit omezení suplementace vitaminem A na ≤15 000 m.j./den, aby se předešlo možným aditivním toxickým účinkům.

Pacienti s diabetes mellitus

Při podávání tobolek bexarotenu pacientům užívajícím inzulin, látky zvyšující sekreci inzulinu (např. sulfonylureu) nebo inzulin-senzibilizátory (např. třída thiazolidindionů) je třeba postupovat opatrně. Na základě mechanismu účinku by bexarotenové tobolky mohly zesílit účinek těchto látek, což by mohlo vést k hypoglykémii (nízké hladině cukru v krvi).

Renální insuficience

U pacientů s renální insuficiencí (onemocněním ledvin) nebyly provedeny žádné formální studie. Eliminace bexarotenu a jeho známých metabolitů močí je pro bexaroten minoritní vylučovací cestou (<1% podané dávky), ale protože renální insuficience může vést k významným změnám vazby na bílkoviny a bexaroten je >99% vázán na bílkoviny, může být farmakokinetika (koncentrace léčiva) u pacientů s renální insuficiencí změněna.

Předávkování bexarotenem

Neexistují žádné klinické zkušenosti s předávkováním. Jakékoli předávkování tobolkami bexarotenu by mělo být léčeno podpůrnou léčbou příznaků a symptomů, které se u pacienta projevují

.