Bookshelf

Klinický význam

Jako marker: Kyselá fosfatáza může být normálně detekována v krvi při hladině ≤ 2 ng/ml. Vzhledem k její sekreci z různých tkání se jedná o nespecifický marker, a proto je cennější při sledování odpovědi na léčbu a prognózy než při diagnostice. Karcinom prostaty je jedním z nejčastějších nádorových onemocnění u mužů na celém světě. Specifická forma AP, citlivá na inhibici tartrátu, nazývaná sekreční prostatická kyselá fosfatáza, je normálně vylučována tkání prostaty. Rakovinná tkáň prostaty má však tendenci ji nadměrně exprimovat. Ve skutečnosti má 95 % pacientů s karcinomem prostaty vysoké hladiny AP, zejména pokud metastazuje do kostí. Proto byl hlavním sérovým markerem karcinomu prostaty používaným při screeningu a stagingu, ale nedávno byl nahrazen specifičtějším markerem, prostatickým specifickým antigenem (PSA). Nicméně měření prostatické kyselé fosfatázy se stále používá ve forenzních případech, protože se aktivně uvolňuje v semenné tekutině a může být použita k identifikaci semenné tekutiny v případech vymáhání práva.

Kostní tkáň je dynamická tkáň, která se neustále vyváženě tvoří a resorbuje. Osteoklasty, buňky odpovědné za resorpci kostí, exprimují další izoformu kyselé fosfatázy. Několik studií skutečně prokázalo, že kyselá fosfatáza se přímo podílí na resorpci kosti. Kostní AP se od prostatické AP liší tím, že je tartrát-rezistentní kyselou fosfatázou (TRAP). Při osteoporóze, nejčastějším onemocnění kostí u lidí, dochází k narušení rovnováhy mezi resorpcí a formací ve prospěch resorpce. Bylo navrženo několik sérových markerů kostní resorpce, například močový hydroxyprolin, celkový močový pyridinolin a kostní sialoprotein. Bylo zjištěno, že TRAP je přesný, odolný vůči hemolýze a má minimální denní variabilitu. Proto byl navržen ke sledování odpovědi na léčbu, ale stále se vyvíjí. Také bylo prokázáno, že látky, které inhibují TRAP, jako je fluorid, zlepšují a dokonce zvracejí případy osteoporózy.

Kyselá fosfatáza byla také hodnocena u malignit. U vlasatobuněčné leukémie (HCL), chronického lymfoproliferativního onemocnění, při kterém neoplastické B buňky infiltrují kostní dřeň, slezinu a krev, což vede ke splenomegalii, anémii a opakovaným infekcím. Leukemické buňky u HCL mají intracytoplazmatický enzym TRAP. U většiny pacientů lze aspirát z krve nebo kostní dřeně vyšetřit na přítomnost TRAP, což se ukázalo jako poměrně citlivé a specifické pro HCL, a tudíž napomáhá při detekci a diagnostice. Kromě toho může několik typů malignit při metastazování do kostí vyvolat kostní resorpci prostřednictvím několika kroků, včetně vyšší exprese AP. Lze ji tedy použít jako sérologický a histologický prognostický marker a také ke sledování odpovědi na léčbu. Další klinickou jednotkou, kde může být AP užitečný, je Gaucherova choroba (GD), celosvětově nejčastější lysozomální střádavá choroba. GD se běžně projevuje nevysvětlitelnou hepatosplenomegalií a pancytopenií. Je léčitelná kontinuální náhradou deficientního enzymu glukocerebrosidázy. Ke sledování zátěže onemocnění a odpovědi na náhradu enzymu se obvykle používá sérový maker zvaný „chitotriosidáza“. Pokud je však normální, může se místo něj jako marker použít TRAP.

Jako terapeutický cíl: Jak bylo uvedeno výše, AP jako marker byl do značné míry nahrazen citlivějšími a specifičtějšími markery; v posledním desetiletí však získal větší zájem jako cíl pro imunoterapii proti rakovině. Novou strategií eliminace nádorových buněk jsou protinádorové vakcíny, které stimulují adaptivní imunitní systém (podobně jako jakákoli jiná vakcína), aby se zaměřil na buňky s určitými antigeny exprimovanými na nádorových buňkách. Tyto antigeny mohou být nádorově specifické, exprimované výhradně na rakovinných buňkách, nebo nespecifické antigeny exprimované jak na normálních, tak na rakovinných buňkách; mnohem více jsou však exprimovány na rakovinných buňkách, například kyselá fosfatáza prostaty.

Sipuleucel-T je imunologický přípravek složený z fúzního proteinu kombinujícího prostatickou AP s faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů. Proces zahrnuje extrakci autologních dendritických buněk pacienta pomocí leukaferézy, které jsou následně naloženy přípravkem Sipuleucel-T ex vivo a poté znovu podány pacientovi. Dendritické buňky budou stimulovat T-buňky k cílení na buňky exprimující prostatickou AP. Tři klíčové placebem kontrolované klinické studie fáze 3 ukázaly, že podávání přípravku Sipuleucel-T každé dva týdny po celkem 3 dávkách u pacientů s androgen-nezávislým karcinomem prostaty prodloužilo medián přežití o více než nebo rovné čtyři měsíce (p=0,01) ve srovnání s placebem. Proto byl FDA schválen pro hormonálně refrakterní metastazující karcinom prostaty. Kromě toho probíhá několik klinických studií, jejichž cílem je posoudit účinnost přípravku sipuleucel-T u časnějších stadií karcinomu prostaty a také jeho účinnost v kombinaci s různými dalšími chemoterapeutiky. Vyvíjejí se také další imunoterapeutické strategie zaměřené na prostatickou kyselou fosfatázu, například s využitím plasmidových DNA vakcín kódujících prostatickou AP. Nosiče pak dopravují tyto DNA vakcíny na místo určení in vivo, do antigen prezentujících buněk, které mohou vyvolat imunitní odpověď. Johnson a spoluřešitelé vyvinuli DNA vakcínu pro AP a jako nosiče použili oslabené bakterie Listeria monocytogenes, které selektivně infikují buňky prezentující antigen. Dvě klinické studie fáze I a preklinické studie na modelech hlodavců ukázaly slibné výsledky a v současné době probíhá randomizovaná placebem kontrolovaná klinická studie fáze II, která má tuto vakcínu vyhodnotit.