Bosentan

Identifikace

Název Bosentan Přístupové číslo DB00559 Popis

Bosentan je duální antagonista endotelinových receptorů, který společnost Actelion Pharmaceuticals uvádí na trh pod obchodním názvem Tracleer. Bosentan se používá k léčbě plicní hypertenze tím, že blokuje působení molekul endotelinu, které by jinak podporovaly zúžení cév a vedly k vysokému krevnímu tlaku.

Typ Malé molekuly Schválené skupiny, Zkoumaná struktura

3D

Stáhnout

Podobné struktury

.

Struktura pro Bosentan (DB00559)

×

Zavřít

Průměrná hmotnost: 551.614
Monoizotopický: 551.183854375 Chemický vzorec C27H29N5O6S Synonyma

• 4-(1,1-Dimethylethyl)-N-(6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyfenoxy)-(2,2′-bipyrimidin)-4-yl) benzensulfornamid
• bosentan
• bosentan
• bosentan bezvodý
• bosentanum
• p-tert-Butyl-N-(6-(2-hydroxyethoxy)-5-(o-methoxyfenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl)benzensulfonamid

Farmakologie

Indikace

Používá se při léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH), ke zlepšení schopnosti cvičení a ke snížení míry klinického zhoršení (u pacientů s příznaky třídy III nebo IV podle WHO).

Související stavy

• Funkční třída II-IVNYHA Plicní arteriální hypertenze
• Oční zánět
• Oční bakteriální infekce

Kontraindikace & Upozornění na černé krabičce

Farmakodynamika

Bosentan patří do skupiny léčivých přípravků známých jako antagonisté endotelinových receptorů (ERA). Pacienti s PAH mají v plazmě a plicní tkáni zvýšenou hladinu endotelinu, který silně zužuje cévy. Bosentan blokuje vazbu endotelinu na jeho receptory, čímž neguje škodlivé účinky endotelinu.

Mechanismus účinku

Endotelin-1 (ET-1) je neurohormon, jehož účinky jsou zprostředkovány vazbou na receptory ETA a ETB v endotelu a hladké svalovině cév. Vykazuje o něco vyšší afinitu k receptorům ETA než k receptorům ETB. Koncentrace ET-1 jsou zvýšené v plazmě a plicní tkáni pacientů s plicní arteriální hypertenzí, což naznačuje patogenní roli ET-1 u tohoto onemocnění. Bosentan je specifický a kompetitivní antagonista endotelinových receptorů typu ETA a ETB.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost je přibližně 50% a potrava nemá na absorpci vliv.

Distribuční objem

• 18 l

Vazba na bílkoviny

Více než 98 % na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Metabolismus

Bosentan je metabolizován v játrech enzymy cytochromu P450 CYP2C9 a CYP3A4 (a případně CYP2C19) za vzniku tří metabolitů, z nichž jeden, Ro 48-5033, je farmakologicky aktivní a může se podílet 10 až 20 % na celkové aktivitě mateřské sloučeniny.

Najeďte na produkty níže pro zobrazení reakčních partnerů

• Bosentan
  • Metabolit bosentanu Ro 48-5033
    • Metabolit bosentanu Ro 64-1056
  • Metabolit bosentanu Ro 47-.8634
    • Bosentan metabolit Ro 64-1056

Cesta eliminace

Bosentan se vylučuje biliární exkrecí po metabolismu v játrech.

Poločas

Konečný poločas eliminace je u zdravých dospělých osob přibližně 5 hodin.

Clearance

• 4 l/h

Nežádoucí účinky

Toxicita

Bosentan byl podáván v jednorázové dávce až 2400 mg u zdravých dobrovolníků nebo až 2000 mg/den po dobu 2 měsíců u pacientů, a to bez jakýchkoli závažných klinických následků. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla bolest hlavy mírné až střední intenzity. Ve studii interakce s cyklosporinem A, ve které byly dávky 500 a 1000 mg bosentanu b.i.d. podávány současně s cyklosporinem A, došlo k 30násobnému zvýšení kmenových plazmatických koncentrací bosentanu, což mělo za následek silné bolesti hlavy, nevolnost a zvracení, ale žádné závažné nežádoucí účinky. Bylo pozorováno mírné snížení krevního tlaku a zvýšení srdeční frekvence. Nejsou žádné specifické zkušenosti s předávkováním bosentanem nad rámec výše popsaných dávek. Masivní předávkování může vést k výrazné hypotenzi vyžadující aktivní kardiovaskulární podporu.

Postižené organismy

• Člověk a jiní savci

Dráhy nejsou k dispozici Farmakogenomické účinky/ADR nejsou k dispozici

Interakce

Lékové interakce

• Schváleno
• Schváleno veterinárním lékařem
• Nutraceutikum
• Nepovolené
• Staženo
• Vyšetřeno
• Vyšetřeno

.

• Experimentální
• Všechny drogy

Drogy	Interakce
Integrovat drogy-.lékové interakce ve svém softwaru
Abametapir	Koncentrace bosentanu v séru se může zvýšit, pokud je kombinován s abametapirem.
Abatacept	Metabolismus přípravku Bosentan může být zvýšen při kombinaci s Abataceptem.
Abemaciklib	Metabolismus Abemaciklibu může být zvýšen při kombinaci s přípravkem Bosentan.
Abirateron	Metabolismus bosentanu může být při kombinaci s abirateronem snížen.
Akalabrutinib	Metabolismus akalabrutinibu může být při kombinaci s bosentanem zvýšen.
Akarbóza	Léčebná účinnost akarbózy může být při použití v kombinaci s bosentanem zvýšena.
Acebutolol	Acebutolol může zvýšit hypotenzní aktivitu bosentanu.
Aceklofenak	Léčebná účinnost bosentanu může být při použití v kombinaci s aceklofenakem snížena.
Acemetacin	Léčebná účinnost přípravku Bosentan může být snížena při použití v kombinaci s acemetacinem.
Acenokumarol	Metabolismus acenokumarolu může být při kombinaci s přípravkem Bosentan zvýšen.

Zlepšete výsledky léčby pacientů

Vytvořte si účinné nástroje pro podporu rozhodování pomocí nejkomplexnějšího nástroje pro kontrolu lékových interakcí.

Zjistěte více

Interakce s potravinami

• Užívejte s jídlem nebo bez jídla. Vstřebávání není ovlivněno potravinami.

Produkty

Složení výrobku

Značkové přípravky na předpis

Název	Dávkování	Síla	Cesta	Labelář	Začátek uvádění na trh	Konec marketingu	Oblast	Obrázek
Act Bosentan	Tableta		Oral	Actavis Pharma Company	2012-06-05	2018-04-25	Kanada
Act Bosentan	Tableta		Orální	Actavis Pharma Company	2012-06-05	2018-04-25	Kanada
Bosentan	Tableta	62.5 mg	Orální	Panda Pharmaceuticals Inc.	Neuplatňuje se	Neuplatňuje se	Kanada
Bosentan	Tableta	62.5 mg	Orální	Actelion	Neuplatňuje se	Neuplatňuje se	Kanada.
Bosentan	Tableta	125 mg	Orální	Panda Pharmaceuticals Inc.	Neuplatňuje se	Neuplatňuje se	Kanada
Bosentan	Tableta	125 mg	Orální	Actelion	Neuplatňuje se použitelné	Není použitelné	Kanada
Bosentan tablety	Tableta		Orální	Accord Healthcare Inc	2014-11-13	2015-06-02	Kanada
Stayveer	Tablet, potažená filmem	62.5 mg	Orální	Janssen Cilag International Nv	2016-09-08	Neuplatňuje se	EU
Stayveer	Tableta, potahovaná	62.5 mg	Orální	Janssen Cilag International Nv	2020-12-16	Neuplatňuje se	EU
Stayveer	Tableta, potahovaná	125 mg	Orální	Janssen Cilag International Nv	2016-09-08	Neuplatňuje se	EU

Generické přípravky na lékařský předpis

Název	Dávkování	Síla	Cesta	Labelář	Začátek marketingu	Konec marketingu	Region	Obrázek
Accel-bosentan	Tableta		Orální	Accel Pharma Inc	Neplatí	Neplatí	Kanada
Apo-bosentan	Tableta		Orální	Apotex Corporation	2017-07-14	Neuplatňuje se	Kanada
Apo-bosentan	Tableta		Orální	Apotex Corporation	2017-07-14	Neuplatňuje se	Kanada
Bio-bosentan	Tableta		Orální	Biomed Pharma	2017-08-23	Neuplatňuje se	Kanada
Bio-bosentan	Tableta		Orální	Biomed Pharma	2017-08-23	Neuplatňuje se	Kanada
Bosentan	Tableta, potahovaná fólií	62.5 mg/1	Orální	Alembic Pharmaceuticals Limited	2020-01-24	Neuplatňuje se	USA
Bosentan	Tableta	62.5 mg/1	Orální	Cadila Healthcare Limited	2019-05-01	Neuplatňuje se	USA
Bosentan	Tableta	125 mg/1	Orální	West-Ward Pharmaceuticals Corp.	2019-06-04	Neuplatňuje se	USA
Bosentan	Tableta, potahovaná	62.5 mg/1	Orální	Actavis Pharma, Inc.	2019-06-19	Neuplatňuje se	US
Bosentan	Tableta, potahovaná	62.5 mg/1	Orální	Par Pharmaceutical, Inc.	2019-04-29	Neuplatňuje se	US

Směsné přípravky

Název	Složení	Dávkování	Cesta	Laborátor	Laborátor	Začátek uvádění na trh	Konec uvádění na trh	Region	Obrázek
OCUBRAX® SUSPENSION OFTALMICA	Bosentan (3 mg) + Dexamethasone (1 mg)	Suspenze	Konec; Oční		2008-07-.23	Neuplatňuje se	Kolumbie

Kategorie

. ATC kódy G01AE10 – Kombinace sulfonamidů

• G01AE – Sulfonamidy
• G01A – ANTIINFEKTIVA A ANTISEPTIKA, EXCL. KOMBINACE S KORTIKOSTEROIDY
• G01 – GYNEKOLOGICKÁ ANTINFEKTIVA A ANTISEPTIKA
• G – GENITÁLNÍ URINÁRNÍ SYSTÉM A SEXOVÉ HORMONY

C02KX01 – Bosentan

• C02KX – Antihypertenziva pro plicní arteriální hypertenzi
• C02K – OSTATNÍ ANTIHYPERTENZIVA
• C02 – ANTIHYPERTENZIVA
• C – KARDIOVASKULÁRNÍ SYSTÉM

Kategorie léčiv Chemická taxonomiePoskytl Classyfire Popis Tato sloučenina patří do skupiny organických sloučenin známých jako bipyrimidiny a oligopyrimidiny. Jedná se o organické sloučeniny obsahující dva nebo více pyrimidinových kruhů přímo spojených navzájem. Pyrimidin je šestičlenný kruh složený ze čtyř atomů uhlíku a dvou dusíkových center v poloze 1 a 3 kruhu. Říše Organické sloučeniny Nadtřída Organoheterocyklické sloučeniny Třída Diaziny Podtřída Pyrimidiny a pyrimidinové deriváty Přímý rodič Bipyrimidiny a oligopyrimidiny Alternativní rodiče Diarylethery / Benzensulfonamidy / Fenylpropany / Benzensulfonylové sloučeniny / Fenoxy sloučeniny / Anisoly / Methoxybenzeny / Alkyl aryl ethery / Organosulfonamidy / Imidolaktamy / Heteroaromatické sloučeniny / Aminosulfonylové sloučeniny / Azacyklické sloučeniny / Organické oxidy / Organické sloučeniny / Organické sloučeniny / Primární alkoholy / Deriváty uhlovodíků zobrazit 8 dalších substituentů Alkohol / Alkyl aryl ether / Aminosulfonyl sloučenina / Anisol / Aromatické heteromonocyklické sloučeniny sloučenina / Azacykl / Benzensulfonamid / Benzensulfonylová skupina / Benzenoid / Bipyrimidin / Diarylether / Éter / Heteroaromatická sloučenina / Derivát uhlovodíku / Imidolaktam / Methoxybenzen / Monocyklická benzenová část / Organická dusíkatá sloučenina / Organický oxid / Organická kyslíková sloučenina / Organická kyselina sulfonová nebo její deriváty / Organické dusíkaté sloučeniny / Organické dusíkaté sloučeniny / Organické kyslíkaté sloučeniny / Organické kyseliny sulfonové nebo jejich deriváty Organická sloučenina dusíku / Organická sloučenina kyslíku / Organická sloučenina nikotinu / Amid kyseliny organosulfonové / Kyselina organosulfonová nebo její deriváty / Organická sloučenina síry / Fenolový éter / Fenoxidová sloučenina / Fenylpropan / Primární alkohol / Sulfonyl Zobrazit 22 dalších Molekulární rámec Aromatické heteromonocyklické sloučeniny Externí deskriptory sulfonamid, pyrimidiny, primární alkohol (CHEBI:51450)

Chemical Identifiers

UNII XUL93R30K2 Číslo CAS 147536-97-8 InChI Key GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N InChI

Název IUPAC

SMILES

Odkaz na syntézu

Maurizio TADDEI, Diletta Naldini, Pietro Allegrini, Gabriele Razzetti, Simone Mantegazza, „Process for the Preparation of Bosentan.“ Americký patent US20090156811, vydaný 18. června 2009.

US20090156811 Obecné odkazy Není k dispozici Externí odkazy Human Metabolome Database HMDB0014699 KEGG Drug D01227 PubChem Compound 104865 PubChem Substance 46507154 ChemSpider 94651 BindingDB 50061101 RxNav 75207 ChEBI 51450 ChEMBL CHEMBL957 ZINC ZINC000001538857 Therapeutic Targets Database DNC000341 PharmGKB PA10034 PDBe Ligand K86 RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Bosentan AHFS kódy

• 48:48.00 – Vasodilatační látky

Záznamy v PDB 5xpr Označení FDA

Klinické studie

Klinické studie

Farmakoekonomika

Výrobci

Balírny

Lékové formy

.

Ceny nejsou k dispozici Patenty

Číslo patentu	Pediatrická péče Rozšíření	Schváleno	Expirace (odhadovaná)	Oblast
CA2071193	No	1998-08-25	2012-06-12	Kanada
US5292740	Ne	1994-03-08	2015-11-20	US
US7959945	Ne	2011-06-14	2027-12-28	US
US8309126	Ne	2012-11-13	2026-05-15	US

Vlastnosti

Stát Pevná látka Experimentální vlastnosti

Předpokládané vlastnosti

.

Predikované vlastnosti ADMET

Spektra

Hmotnostní spektrum (NIST) Není k dispozici Spektra

Cíle

Vazné vlastnosti

×

.

Vlastnost	Měření	pH	Temperatura (°C)
IC 50 (nM)	40	N/A	N/A	12617929
IC 50 (nM)	45	N/A	N/A	22862294
IC 50 (nM)	8.9	N/A	N/A	22750010
Ki (nM)	6.5	N/A	N/A	9379441
Ki (nM)	8	N/A	N/A	12502366

Podrobnosti Vlastnosti vazby1. Receptor pro endotelin-1

Druh bílkoviny Organismus Člověk Farmakologické působení

Ano

Účinky

Antagonista

Obecná funkce Aktivita fosfatidylinositolfosfolipázy c Specifická funkce Receptor pro endotelin-1. Zprostředkovává svůj účinek asociací s G proteiny, které aktivují fosfatidylinositol-vápníkový systém druhého posla. Pořadí vazebných afinit pro ET-A je následující:… Název genu EDNRA Uniprot ID P25101 Uniprot Name Endothelin-1 receptor Molekulová hmotnost 48721,76 Da

1. Albertini M, Lafortuna CL, Ciminaghi B, Mazzola S, Clement MG: Endothelin involvement in respiratory centre activity. Prostaglandiny leukot esenciální mastné kyseliny. 2001 Sep;65(3):157-63.
2. Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
3. Kiowski W, Sutsch G, Oechslin E, Bertel O: Hemodynamické účinky bosentanu u pacientů s chronickým srdečním selháním. Heart Fail Rev. 2001 Dec;6(4):325-34.
4. Kramp R, Fourmanoir P, Caron N: Endotelin obnovuje účinnost autoregulace průtoku krve ledvinami během akutní blokády NO u potkana. Am J Physiol Renal Physiol. 2001 Dec;281(6):F1132-40.
5. Martin C, Held HD, Uhlig S: Diferenciální účinky smíšeného antagonisty ET(A)/ET(B)-receptorů bosentanu na endotelinem indukovanou bronchokonstrikci, vazokonstrikci a uvolňování prostacyklinu. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2000 Aug;362(2):128-36.
6. Sihvola RK, Pulkkinen VP, Koskinen PK, Lemstrom KB: Crosstalk of endothelin-1 and platelet-derived growth factor in cardiac allograft arteriosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2002 Feb 20;39(4):710-7.

Vazné vlastnosti

×

Vlastnosti	Měření	pH	Teplota (°C)
IC 50 (nM)	202	N/A	N/A	22862294
IC 50 (nM)	280	N/A	N/A	12617929
Ki (nM)	340	N/A	N/A	9379441
Ki (nM)	80	N/A	N/A	12502366

Podrobnosti vazebných vlastností2. Receptor pro endotelin B

Druh bílkoviny Organismus Člověk Farmakologické působení

Ano

Účinky

Antagonista

Obecná funkce Vazba na peptidový hormon Specifická funkce Nespecifický receptor pro endotelin 1, 2 a 3. Vazba na peptidový hormon. Zprostředkovává svůj účinek asociací s G proteiny, které aktivují fosfatidylinositol-kalciový systém druhého posla. Název genu EDNRB Uniprot ID P24530 Uniprot Name Endothelin B receptor Molekulová hmotnost 49643,255 Da

1. Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
2. Gardiner SM, Kemp PA, March JE, Bennett T: Effects of bosentan (Ro 47-0203), an ETA-, ETB-receptor antagonist, on regional haemodynamic responses to endothelins in conscious rats. Br J Pharmacol. 1994 Jul;112(3):823-30.
3. Gupta SK, Saxena A, Singh U, Arya DS: Bosentan, smíšený antagonista ETA-ETB endotelinových receptorů, tlumil oxidační stres po experimentální ischemii a reperfuzi myokardu. Mol Cell Biochem. 2005 Jul;275(1-2):67-74.
4. Marano G, Palazzesi S, Bernucci P, Grigioni M, Formigari R, Ballerini L: ET(A)/ET(B) receptor antagonista bosentan inhibuje neointimální vývoj v kolaterálních karotických arteriích králíků. Life Sci. 1998;63(18):PL259-66.
5. Richard V, Kaeffer N, Hogie M, Tron C, Blanc T, Thuillez C: Role endogenního endotelinu v poškození myokardu a koronárního endotelu po ischemii a reperfuzi u potkanů: studie s bosentanem, smíšeným antagonistou ETA-ETB. Br J Pharmacol. 1994 Nov;113(3):869-76.
6. Said SA, Ammar el SM, Suddek GM: Vliv bosentanu (antagonisty receptorů ETA/ETB) na metabolické změny během stresu a diabetu. Pharmacol Res. 2005 Feb;51(2):107-15.

Enzymy

Druh Protein Organismus Lidé Farmakologické působení

Neznámé

Účinky

Substrát

Induktor

Obecná funkce Vitamin d3 25-.hydroxylázová aktivita Specifická funkce Cytochromy P450 jsou skupinou hem-thiolátových monooxygenáz. V jaterních mikrosomech se tento enzym účastní elektronové transportní dráhy závislé na NADPH. Provádí řadu oxidačních reakcí… Název genu CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Name Cytochrome P450 3A4 Molekulová hmotnost 57342,67 Da

1. Dingemanse J, Schaarschmidt D, van Giersbergen PL: Investigation of the mutual pharmacokinetic interactions between bosentan, a dual endothelin receptor antagonist, and simvastatin. Clin Pharmacokinet. 2003;42(3):293-301.
2. Dingemanse J, van Giersbergen PL: Clinical pharmacology of bosentan, a dual endothelin receptor antagonist. Clin Pharmacokinet. 2004;43(15):1089-115.
3. Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: Substráty, induktory, inhibitory a vztah struktury a aktivity lidského cytochromu P450 2C9 a důsledky pro vývoj léčiv. Curr Med Chem. 2009;16(27):3480-675. Epub 2009 Sep 1.
4. Tabulka interakcí
5. Vývoj léčivých přípravků a interakce léčivých přípravků: Tabulka substrátů, Inhibitory a induktory

Druh Protein Organismus Člověk Farmakologické působení

Neznámé

Účinky

Substrát

Induktor

Obecná funkce Steroidní hydroxylázová aktivita Specifická funkce Cytochromy P450 jsou skupina hematiolátových monooxygenáz. V jaterních mikrosomech se tento enzym účastní elektronové transportní dráhy závislé na NADPH. Oxiduje celou řadu strukturně nejednotných látek…. Název genu CYP2C9 Uniprot ID P11712 Uniprot Name Cytochrome P450 2C9 Molekulová hmotnost 55627,365 Da

1. Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: Substrates, inducers, inhibitors and structure-activity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development. Curr Med Chem. 2009;16(27):3480-675. Epub 2009 Sep 1.
2. Matsunaga N, Kaneko N, Staub AY, Nakanishi T, Nunoya K, Imawaka H, Tamai I: Analysis of the Metabolic Pathway of Bosentan and of the Cytotoxicity of Bosentan Metabolites Based on a Quantitative Modeling of Metabolism and Transport in Sandwich-Cultured Human Hepatocytes [Analýza metabolické dráhy bosentanu a cytotoxicity metabolitů bosentanu na základě kvantitativního modelování metabolismu a transportu v sendvičových lidských hepatocytech]. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):16-27. doi: 10.1124/dmd.115.067074. Epub 2015 Oct 26.
3. Cheng JW: Bosentan. Heart Dis. 2003 Mar-Apr;5(2):161-9.
4. van Giersbergen PL, Halabi A, Dingemanse J: Farmakokinetika bosentanu v jedné a více dávkách a jeho interakce s ketokonazolem. Br J Clin Pharmacol. 2002 Jun;53(6):589-95.
5. Elshaboury SM, Anderson JR: Ambrisentan pro léčbu plicní arteriální hypertenze: zlepšení výsledků. Pacienti preferují dodržování léčby. 2013 May 8;7:401-9. doi: 10.2147/PPA.S30949. Tisk 2013.
6. Bosentan označení FDA

Transportéry

Druh bílkoviny Organismus. Člověk Farmakologické působení

Neznámé

Účinky

Inhibitor

Obecná funkce Aktivita transportéru Specifická funkce Zapojení do ATP-závislé sekreci žlučových solí do kanálků hepatocytů. Název genu ABCB11 Uniprot ID O95342 Uniprot Name Bile salt export pump Molekulová hmotnost 146405,83 Da

1. Fattinger K, Funk C, Pantze M, Weber C, Reichen J, Stieger B, Meier PJ: The endothelin antagonist bosentan inhibits the canalicular bile salt export pump: a potential mechanism for hepatic adverse reactions. Clin Pharmacol Ther. 2001 Apr;69(4):223-31.

×

Zlepšete výsledky léčby pacientů

Vytvořte si účinné nástroje pro podporu rozhodování pomocí nejkomplexnějšího nástroje pro kontrolu interakcí mezi léčivy.

Dozvědět se více

Léčivo vytvořeno 13. června 2005 13:24 / Aktualizováno 23. března 2021 14:29

.