Buprenorfin/samidorfan

FarmakodynamikaEdit

Antagonismus κ-opioidních receptorůEdit

Od 80. let 20. století je známo, že buprenorfin se váže s vysokou afinitou a antagonizuje KOR.

Dynorfiny, opioidní peptidy, které jsou endogenními ligandy KOR a které lze v mnoha ohledech obrazně považovat za funkční inverzi morfinu podobných, euforizujících a stres potlačujících endorfinů, vyvolávají prostřednictvím aktivace KOR dysforii a reakce podobné stresu u zvířat i lidí, stejně jako psychotomimetické účinky u lidí, a předpokládá se, že jsou nezbytné pro zprostředkování dysforických aspektů stresu. Kromě toho se předpokládá, že dynorfiny se rozhodujícím způsobem podílejí na vzniku změn neuroplasticity vyvolaných chronickým stresem, které vedou k rozvoji depresivních a úzkostných poruch, zvýšenému chování při vyhledávání drog a dysregulaci osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA). Na podporu tohoto tvrzení lze uvést, že u knokautovaných myší, kterým chybí geny kódující KOR a/nebo prodynorfin (endogenní prekurzor dynorfinů), zcela chybí mnohé z obvyklých účinků vystavení chronickému stresu, jako je zvýšená imobilita v testu nuceného plavání (široce používaný test chování podobného depresi) a zvýšená podmíněná preference místa pro kokain (měřítko odměňujících vlastností a náchylnosti k závislosti na kokainu). Antagonisté KOR proto vykazují silnou účinnost u zvířecích modelů deprese, úzkosti, anhedonie, drogové závislosti a dalších behaviorálních a fyziologických abnormalit souvisejících se stresem.

Studie na myších zjistila, že vyřazení MOR nebo DOR nebo selektivní farmakologická ablace NOP neovlivnily antidepresivní účinky buprenorfinu, zatímco vyřazení KOR zrušilo antidepresivní účinky léku, což podporuje názor, že antidepresivní účinky buprenorfinu jsou skutečně zprostředkovány modulací KOR lékem (a nikoli MOR, DOR nebo NOP). Následná studie však zjistila, že MOR může hrát důležitou roli v antidepresivním účinku buprenorfinu u zvířat.

Buprenorfin není tichý antagonista KOR, ale spíše slabý parciální agonista. In vitro vykazuje určitou aktivaci KOR při koncentracích ≥ 100 nM, s Emax 22 % při 30 μM; při koncentracích do 30 μM nebylo pozorováno žádné plató v maximální odpovědi (EC50). Samidorfan podobně vykazuje aktivaci KOR in vitro, ale v ještě větší míře, s EC50 3,3 nM a Emax 36 %. ALKS-5461 tak může mít jak antagonistický, tak agonistický potenciál na KOR. Protože antagonismus KOR je zřejmě zodpovědný za antidepresivní účinky ALKS-5461, mohla by tato vlastnost teoreticky omezit účinnost ALKS-5461 při léčbě deprese.

.