Columbia University Irving Medical Center

Vůbec první systematická studie genomů pacientů s ALK-negativním anaplastickým velkobuněčným lymfomem (ALCL), zvláště agresivní formou nehodgkinského lymfomu (NHL), ukazuje, že mnoho případů tohoto onemocnění je způsobeno změnami v buněčné signální dráze JAK/STAT3. Studie rovněž prokázala, že u myší, kterým byly implantovány nádory ALCL odvozené od člověka, lze onemocnění potlačit sloučeninami, které se na tuto dráhu zaměřují, což vzbuzuje naději, že brzy bude možné vyvinout účinnější léčbu. Studie, kterou vedli vědci z Columbia University Medical Center (CUMC) a Weill Cornell Medical College, byla dnes zveřejněna v online vydání časopisu Cancer Cell.

„Současná léčba této formy lymfomu ve většině případů nefunguje. Nyní však známe mutace, které jsou příčinou významného procenta případů, a můžeme si tak představit nový, personalizovaný genomický přístup k léčbě ALK-negativního ALCL,“ uvedl spoluvedoucí studie doktor Raul Rabadan, docent systémové biologie a biomedicínské informatiky na Kolumbijské univerzitě. Druhým spoluvedoucím studie je doktor Giorgio Inghirami z Weill Cornell Medical College.

Každoročně je diagnostikováno asi 70 000 případů NHL; ALCL tvoří asi 3 % z nich. Pacienti se systémovým ALCL (onemocnění, které se rozšířilo do více míst těla) se dělí do dvou skupin podle toho, zda jejich buňky exprimují abnormální formu proteinu ALK (kináza anaplastického lymfomu). ALK-pozitivní lymfomy obvykle dobře reagují na chemoterapii a míra dlouhodobého přežití bez onemocnění je více než 70 %. Je známo, že tyto lymfomy vznikají v důsledku fúze dvou genů, která produkuje abnormální protein aktivující třetí gen STAT3. Pacienti s ALK-negativními lymfomy mají horší prognózu, míra dlouhodobého přežití je nižší než 50 procent. O příčině této formy onemocnění je známo jen velmi málo.

Aby se Dr. Rabadan a jeho kolegové dozvěděli více o genetice ALCL, sekvenovali exomy (části genomů kódující proteiny) a RNA nádorových buněk 155 pacientů s ALCL a 74 kontrol (pacientů s jinými formami lymfomu). Přibližně u 20 % z 88 pacientů s ALK-negativním ALCL našel tým mutace v JAK1 nebo STAT3. Z těchto 20 procent mělo 38 procent mutace v obou genech.

Mutace JAK1 nebo STAT3 mohou způsobit abnormální aktivaci signální dráhy JAK/STAT3, která přenáší chemické signály z vnějšku buňky do genů v buněčném jádře. Nadměrná aktivace této dráhy se podílí na různých formách rakoviny.

Výzkumníci také zjistili přítomnost několika nových genových fúzí, z nichž některé zřejmě aktivují dráhu JAK/STAT3. Pacienti s těmito genovými fúzemi neměli mutace JAK1 ani STAT3, což naznačuje, že tyto fúze jsou nezávislou příčinou ALK-negativního ALCL.

Aby vědci potvrdili, zda mutace JAK1 a STAT3 mohou způsobit ALK-negativní ALCL, indukovali tyto mutace v normálních lidských buňkách. Tyto mutace vedly ke vzniku nemocných buněk.

Nakonec vědci testovali inhibitory dráhy JAK/STAT3 na myších, kterým implantovali nádory získané od pacientů s ALK-negativním ALCL. Růst nádorů byl ve srovnání s kontrolní skupinou významně potlačen. „Naše zjištění ukazují, že léky cílené na dráhu JAK/STAT3 nabízejí životaschopnou léčebnou strategii u podskupiny pacientů s ALCL,“ uvedl Dr. Rabadan. „Několik inhibitorů JAK/STAT3 bylo schváleno FDA pro léčbu psoriázy a revmatoidní artritidy a několik dalších je v současné době v klinických studiích. Ty by mohly být testovány u pacientů, jejichž genetický profil odpovídá těm, které jsme identifikovali v naší studii.“