Aktiveret phosphoinositid 3-kinase delta syndrom 1 og 2 (APDS 1 og APDS 2): Ligheder og forskelle baseret på klinisk præsentation hos to drenge

Fald 1

Den 13-årige dreng blev født til termin fra en ukompliceret graviditet (1. graviditet, 1. fødsel). Patienten blev født ved kejsersnit på grund af risiko for føtal nødlidelse, i god almen tilstand, med en fødselsvægt på 3900 g og en kropslængde på 57 cm. I familiehistorien var der pollen- og fodallergi hos moderens onkel. Neonatalperioden var kompliceret af medfødt lungebetændelse. Fra 6 måneders alderen led drengen hyppigt af tilbagevendende kroniske infektioner i de nedre luftveje. Den diagnostiske proces, der blev udført i et ambulant miljø, udelukkede cystisk fibrose og stillede diagnosen astma. Siden neonatalperioden har patienten præsenteret sig med periodisk forværret diarré med få afføringer om dagen. Under en episode af diarréforværringen blev der isoleret Staphylococcus aureus fra afføringskulturen. Der blev stillet diagnosen gastrointestinal infektion, og der blev anvendt antibiotikabehandling. På grund af mistanke om en immunforstyrrelse blev drengen i en alder af 3 år henvist til afdelingen for pædiatri, hæmatologi og onkologi med henblik på immunologisk diagnostik. Fysisk undersøgelse påviste bleghed i huden, hypertrofiske palatinus tonsiller (type 4 i Pirquet-klassifikation), hepatomegali (den største dimension var 13 cm) og splenomegali (den største dimension var 11 cm) (tabel 1). Afvigelser i laboratorieresultaterne omfattede hypokrom anæmi med en normal koncentration af ferritin, hypogammaglobulinæmi, en titer af anti-HBs antistoffer var 1,0 mIU/ml, en titer af CMV-IgG var < 0,2 IU/ml og koncentrationen af isohemagglutininer var 1. Analyse af lymfocyt-subpopulationer viste et fald i procentdelen og det absolutte antal B-lymfocytter og T-helper-celler samt en stigning i andelen og det absolutte antal T-cytotoksiske lymfocytter. Populationen af T-helper-lymfocytter indeholdt en mindre end normal procentdel af naive celler og en normal andel af hukommelsesceller, mens der blev observeret en lille stigning i andelen af naive celler og en betydeligt forhøjet procentdel af hukommelsesceller i populationen af T-cytotoksiske lymfocytter, hvilket kunne afspejle de hyppige infektioner, som patienten havde . Resultaterne af laboratorieundersøgelserne er opsummeret i tabel 2. Drengen var kvalificeret til immunglobulinsubstitutionsbehandling. På grund af den samtidige anæmi og hepatosplenomegali blev dopplerflow i leverkarrene undersøgt for at udelukke potentiel tromboembolisme. Der blev observeret et normalt flow gennem portalvenen med en hastighed på 22-25 cm/s. Desuden gennemgik patienten en gastroskopi, som afslørede tegn på kronisk gastro-duodenitis og dilaterede venøse kar i fundus og betydelig ujævnhed i mave- og duodenalslimhinden, hvilket tyder på tidlig portal hypertension. Endvidere blev Helicobacter pylori-infektion diagnosticeret på baggrund af histopatologisk undersøgelse af gastrointestinale biopsiprøver.

Den kliniske præsentation gav mistanke om en medfødt immundefektlidelse. Differentialdiagnoser omfattede hyper IgM-syndrom, X-linked lymphoproliferativ sygdom (XLP) og CVID, men den sande årsag til lidelserne er ikke blevet fastslået på dette tidspunkt. I løbet af de efterfølgende år oplevede drengen massiv hæmoragisk esophagitis med svampesuperinfektion, blev diagnosticeret med kronisk kolorektal inflammation, kronisk bihulebetændelse og bronkitis og viste tegn på en gradvist fremadskridende lymfoproliferation (fig. 1). Seks år efter den oprindelige henvisning blev patienten til sidst diagnosticeret med APDS 1 på baggrund af resultatet af NGS udført i udlandet. E1012K-mutationen blev fundet i PI3KCD . Patientens familie er ikke blevet testet for ovennævnte mutation. På grund af den ugunstige fænotype af sygdommen (massiv lymfeksponering med risiko for neoplastisk transformation, respiratoriske infektioner, der er resistente over for immunglobulinerstatningsterapi, adenovirale infektioner, cytomegali og dårlig generel livskvalitet) blev drengen kvalificeret til allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) fra sin histokompatible raske bror. I overensstemmelse med EBMT/ESID-retningslinjerne for hæmatopoietisk celletransplantation ved primær immundefekt blev der anvendt et mindre toksisk konditioneringsregime med intravenøs busulfan (2,8 mg/kg dagligt i 4 dage), fludarabin (45 mg/m2 dagligt i 4 dage) og anti-lymfocytglobulin (8 mg/kg pr. 3 dage i 4 dage). På nuværende tidspunkt, 5 år efter allo-HSCT, har drengen fuld donorchimerisme, viser ingen tegn på aktiv transplantat mod værtsreaktion og fuldstændig immunologisk rekonstitution. Den patologiske ikke-neoplastiske lymfoproliferation er fuldstændig forsvundet, og drengen har ikke behov for immunglobulinerstatningsterapi. Efter allo-HSCT gennemgik patienten en fuldstændig revaccination. Det eneste sundhedsproblem, der er til stede hos drengen i øjeblikket, er kronisk paranasal sinusitis.

Scanning med højopløsnings-computertomografi, der dokumenterer alvorlig lymfoproliferation i mediastinale lymfeknuder hos den 8-årige-gammel dreng med APDS 1

Fald 2

Den anden patient var en 11-årig dreng med en bemærkelsesværdig familiehistorie (mor efter anti-lymfombehandling og nefrektomi). Drengen blev født til termin fra en ukompliceret graviditet (4. graviditet, 2. fødsel). Patienten blev født via kejsersnit på grund af moderens status efter nefrektomi, i god almen tilstand, med en fødselsvægt på 3300 g og en kropslængde på 55 cm. I den neonatale periode udviste drengen abnormiteter i muskeltonus, som forsvandt efter genoptræning. Siden begyndelsen af dette liv viste patienten tegn på en vækstforstyrrelse; differentialdiagnoser omfattede unormal skjoldbruskkirtelfunktion, hypoparathyroidisme, binyrebarkinsufficiens, cøliaki og Silver-Russel-syndrom, men alle disse tilstande blev i sidste ende udelukket. Fra den tidlige barndom led drengen af tilbagevendende luftvejsinfektioner, primært bronkitis og lungebetændelse. I en alder af 9 år oplevede patienten flere episoder af tilbagevendende infektioner i de øvre luftveje, herunder bihulebetændelse og mellemørebetændelse, sammen med et par episoder af bronkitis. En analyse af immunoglobulinniveauer foretaget i et ambulant miljø afslørede ekstremt lave koncentrationer af IgA, IgM og IgG. Drengen blev henvist til afdelingen for pædiatri, hæmatologi og onkologi med henblik på yderligere immunologisk diagnostik. Fysisk undersøgelse viste underskud i kropsvægt og højde (under 3. percentil for alder og køn), tegn på ansigtsdysmorfi (trekantet ansigt med uforholdsmæssigt stort neurokranium, hypertelorisme, nedadrettede øjne, bred næserod, lavt placerede ører), geografisk tunge og fremtrædende papiller på tungebasis. Analyse af lymfocyt-subpopulationer viste et fald i procentdelen og det absolutte antal B-celler med dybtgående forstyrrelser i fordelingen af CD3+CD4+CD45RO+ (hukommelses)lymfocytter (nedsat andel med normal andel af naive, CD3+CD4+CD45RA+celler) og T-lymfocytter CD8+ (en betydelig stigning i andelen af hukommelsesceller med et fald i andelen af naive celler) (tabel 2). Test af humoral immunitet bekræftede fuldstændig manglende evne til at syntetisere specifikke antistoffer. Ultralydsundersøgelse af lymfeknuder viste systemisk lymfoproliferation med en reaktiv fænotype. Resultaterne gav anledning til mistanke om en CVID. En anden mulig diagnose var et genetisk syndrom, der var forbundet med PID, vækstunderskud og dysmorfi i ansigtet. Patienten blev kvalificeret til NGS-baseret testning, som påviste en mutation i PI3KR1-genet (NM_181523.2); resultatet blev senere bekræftet ved hjælp af direkte sekventering. Patientens familie er ikke blevet testet for ovennævnte mutation. Den endelige diagnose APDS 2 blev stillet 9 måneder efter, at en indledende mistanke om en immundefektforstyrrelse er blevet rejst.

På nuværende tidspunkt er drengen i subkutan immunglobulinsubstitutionsbehandling, hvilket bidrog til en betydelig reduktion af forekomsten af opportunistiske infektioner og et fald i lymfoproliferationens sværhedsgrad. Da patienten præsenterede sig med højdeunderskud, arrangerede og finansierede hans forældre væksthormonbehandling på en privat klinik på trods af en skriftlig udtalelse fra immunologen om tvivlsom effektivitet af en sådan behandling hos et barn med APDS 2 . Behandlingen blev afbrudt efter et år: drengen voksede 2 cm i højden, men gennemførelsen af hormonbehandlingen var ledsaget af en betydelig forværring af den systemiske lymfoproliferative proces. Desuden forårsagede hyperplastiske lingualpapiller åndedrætsbesvær, som førte til akut respirationssvigt. Drengen krævede ophold på intensivafdelingen, intubation og respiratorisk støtte. De hyperplastiske papiller på tungens basis måtte fjernes kirurgisk. Histopatologisk undersøgelse af de kirurgiske prøver bekræftede massiv benign lymfocytinfiltration. Efter ophør af væksthormonbehandlingen faldt lymfeknudernes størrelse alle steder betydeligt, og ifølge drengens forældre vendte hans livskvalitet tilbage til niveauet før behandlingen (tabel 1).