Alternativer til antibiotika: Hvorfor og hvordan

Problemet med antibiotikaresistens skyldes udviklingen og overførslen af gener, der giver resistens over for medicinsk vigtige antibiotika, til humane patogener. Patogeners erhvervelse af sådanne resistensgener komplicerer sygdomsbehandlingen, øger sundhedsudgifterne og øger morbiditet og dødelighed hos mennesker og dyr. Efterhånden som antibiotikaresistensen fortsætter med at udvikle sig, bliver antibiotika som såkaldt sidste udvej endnu mere værdifulde. Det er i øjeblikket af stor international betydning at reducere eller forhindre spredning af antibiotikaresistensgener til humane patogener.

De komplekse faktorer, der har ført til problemet med antibiotikaresistens, afsløres, når man undersøger potentielle løsninger til at reducere eller forebygge dette problem. For det første har mere end 70 års antibiotikaanvendelse allerede udvalgt forskellige og meget mobile antibiotikaresistensgener i humane patogener og beslægtede bakterier. Disse resistente bakterier spredes i miljøet via vand, luft, dyreliv og mennesker, så der er behov for målrettede afbødningsstrategier for at mindske den miljømæssige spredning af antibiotikaresistente bakterier fra “hot spots” med potentiel resistensudvikling. For det andet kan meget mobile resistensgener overføres horisontalt fra en bakterie til en anden. Overførsel af resistensgener kan stimuleres af antibiotika selv. Derfor er en forsigtig brug af antibiotika en potentiel afbødningsstrategi for at bremse spredningen af resistensgener blandt bakterier. Endelig kan nye resistensgener, som endnu ikke er klinisk relevante, opstå fra de store reservoirer af miljøbakterier og kommensale bakterier som følge af selektivt pres. Sammenlignet med antropogent udvalgte resistensgener findes disse resistensgener ikke almindeligvis på mobile genetiske elementer (MGE’er), og de står derfor over for en selektion i flere trin på MGE’er – f.eks. integroner, transposoner og plasmider – før de når frem til et humant patogen. Et eksempel herpå er fremkomsten af de klinisk relevante og plasmidbårne CTX-M-5-beta-lactamaser med udvidet spektrum fra kromosomet i den kommensale bakterie Kluyvera ascorbata . Antibiotikaforsigtighed er også vigtig for at mindske det selektive pres for eventuel fremkomst af endnu ukendte antibiotikaresistensgener.

Antibiotisk forsigtighed betyder, at antibiotika kun anvendes, når der udtrykkeligt er behov for dem, og i den mest hensigtsmæssige dosis til sygdomsbehandling. Dette er et tåget begreb, som er vanskeligt at definere – især når det drejer sig om menneskers sundhed, hvor det er den enkeltes og ikke befolkningens sundhed, der er af umiddelbar betydning. Ikke desto mindre er det afgørende for at udvise forsigtighed med antibiotika, at der findes effektive alternativer til antibiotika. Brugen af antibiotikaalternativer til at fremme sundheden og reducere sygdomme vil mindske antibiotikaforbruget og dermed mindske det selektive pres for fremkomsten og overførslen af antibiotikaresistensgener.

Antibiotika anvendes til sygdomsbehandling og forebyggelse af sygdomme hos både mennesker og dyr. Historisk set er antibiotika også blevet anvendt til at forbedre vækstfremme hos fødevareproducerende dyr, selv om denne praksis ikke længere er tilladt i USA. Disse mange anvendelsesmuligheder kan opfyldes ved hjælp af forskellige alternativer, hvoraf nogle er anført i tabel 1.

Der findes talrige alternativer til antibiotika til behandling af specifikke sygdomme, herunder bakteriofagterapi , rovbakterier , bakteriociner og konkurrenceudsættelse af patogener . Desværre har ingen af dem konsekvent vist en effektivitet, der kan sammenlignes med antibiotikabehandling. Fordelen ved disse fremgangsmåder er imidlertid, at behandlingen kun er rettet mod den sygdomsfremkaldende bakterie og ikke mod de andre medlemmer af værtens kommensale, gavnlige mikrobielle samfund. Dette står i modsætning til de fleste antibiotika, som generelt har sideløbende virkninger på de almindelige bakterier ud over det sygdomsfremkaldende mål. Der er behov for yderligere udvikling af disse specifikke metoder til sygdomsbehandling for at forbedre leveringsmulighederne, styrken og pålideligheden som antibiotikaalternativer.

Bakteriofagterapi er et af de alternativer til antibiotika til sygdomsbehandling, som der er forsket mest i. Fagevirus inficerer bakterier, og brugen af fager til behandling af bakterielle sygdomme er blevet undersøgt i over et århundrede. Der findes adskillige fage-terapeutiske produkter, som er i brug i Østeuropa, men deres svingende effektivitet har tendens til at forhindre fage-terapeutiske produkter i at blive markedsført i USA . Fordelene ved fagetoterapi er bl.a. specificitet i forhold til en målbakteriepopulation og effektivitet i forbindelse med aktuelle infektioner eller infektioner i slimhinderne. Blandt ulemperne er, at terapien kræver kendskab til målbakterien og tilstrækkeligt store populationer af målbakterien, og at der kan udvikles resistens. Så den terapeutiske fage vil skulle opdateres.

Selv om sygdomsbehandling er den mest oplagte anvendelse af antibiotika, anvendes en stor del af antibiotika også til sygdomsforebyggelse. Hos svin er ca. halvdelen af al antibiotikaforbrug til sygdomsforebyggelse . Sygdomsforebyggelse hos både mennesker og dyr er blevet fremmet af den moderne viden om hygiejne og ernæring. Fortsatte forbedringer inden for hygiejne og ernæring, især i husdyrbruget, vil bidrage til et fald i antibiotikaforbruget. Ud over disse tilsyneladende primitive indgreb har molekylære udviklinger som f.eks. vaccination været medvirkende til at reducere primære og sekundære bakterieinfektioner, som ville have gjort det nødvendigt at anvende antibiotika. Vacciner er fortsat en af de vigtigste måder at forebygge infektioner på.

Et andet lovende indgreb er brugen af immunoterapeutika, som er molekyler, der styrker værtens immunsystem for generelt at forebygge sygdom på infektionsfremmende tidspunkter. Et succesfuldt immunterapeutikum i menneskers sundhed er pegfilgrastim, en granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), der anvendes til at inducere neutrofilproduktion hos kemoterapeutiske patienter med lavt neutrofiltal . Ved at opretholde et passende antal neutrofile i blodet hjælper immunforsvaret med at forebygge infektioner. Immunoterapeutika er også blevet udnyttet til landbrugsformål med pegbovigrastim, en bovin G-CSF, der gives til kvæg før fødsel for at styrke immunsystemet og mindske forekomsten af mastitis. Fordelen ved disse immunterapeutiske midler er, at de generelt styrker immunsystemet for at forebygge smitsomme sygdomme. Ulempen er, at tidspunktet for indgivelsen skal være præcist, hvilket er en potentiel udfordring i forbindelse med anvendelse på bedriften.

Endelig har brugen af pro-, præ- eller synbiotika til at modulere tarmens mikrobielle samfund i retning af sundhed vist sig at være uensartet effektiv . Probiotika er levende organismer, der bevidst gives til en vært, og som typisk er kendt som “gode” bakterier, præbiotika er molekylære forløbere til at udvide tilstedeværelsen af den eksisterende “gode” tarmmikrobiota hos en vært, og synbiotika er en kombination af begge dele. Alle disse “-biotika” er designet til at påvirke tarmmikrobiotaen på en måde, der forbedrer sundheden. Pattedyrs tarmmikrobielle samfund er imidlertid et komplekst konsortium af mere end 500 forskellige bakteriearter, og forskerne mangler på nuværende tidspunkt viden om den præcise mekanisme for, hvordan de enkelte medlemmer bidrager til værtens sundhed. Denne manglende forståelse er sandsynligvis medvirkende til de varierende resultater med modulering af tarmens mikrobielle samfund som et alternativ til antibiotika. Undersøgelser af, hvordan tarmbakterier interagerer med hinanden og med deres animalske værter, er i øjeblikket et aktivt forskningsområde på verdensplan.

Sammenfattende er løsningerne på problemet med antibiotikaresistens mangefacetterede og omfatter en reduktion af brugen af antibiotika gennem anvendelse af alternative produkter. Intet enkelt alternativ vil erstatte alle anvendelser af antibiotika, da der er behov for en række specifikke og generelle metoder til både at forebygge og behandle sygdomme. Immunoterapeutiske midler, vacciner og modulering af tarmmikrobiotaen kunne være blandt de mest lovende metoder.

Deltag i samtalen!

Tweet dette! Da antibiotikaresistens fortsætter med at udvikle sig, er løsninger vigtigere end nogensinde før. Et kig på alternativer: http://bit.ly/2uAHzZ7

Tweet dette! Intet enkelt alternativ vil erstatte alle anvendelser af antibiotika for at reducere antibiotikaresistens. Her er nogle muligheder: http://bit.ly/2uAHzZ7

Tweet dette! Ny artikel fra @theNAMedicine identificerer flere alternativer til antibiotika i behandling/forebyggelse af sygdomme: http://bit.ly/2uAHzZ7

Download grafikken nedenfor og del den på de sociale medier!

1. Stokes, H. W., og M. R. Gillings. 2011. Genflow, mobile genetiske elementer og rekruttering af antibiotikaresistensgener i gramnegative patogener. FEMS Microbiology Reviews 35(5):790-819. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2011.00273.x
2. Humeniuk, C., G. Arlet, V. Gautier, P. Grimont, R. Labia, og A. Philippon. 2002. ß-lactamaser fra Kluyvera ascorbata, sandsynlige stamfædre til nogle plasmidkodede CTX-M-typer. Antimikrobielle agenser og kemoterapi 46(9):3045-3049. https://doi.org/10.1128/AAC.46.9.3045-3049.2002
3. Allen, H. K., U. Y. Levine, T. Looft, M. Bandrick, og T. A. Casey. 2013. Behandling, fremme, uro: Antibiotikaalternativer hos fødevareproducerende dyr. Trends in Microbiology 21(3):114-119. https://doi.org/10.1016/j.tim.2012.11.001
4. Chan, B. K., S. T. Abedon, og C. Loc-Carrillo. 2013. Fagecocktails og fremtiden for fagterapi. Future Microbiology 8(6):769-783. https://doi.org/10.2217/fmb.13.47
5. Kadouri, D. E., K. To, R. M. Q. Shanks og Y. Doi. 2013. Rovdyrbakterier: En potentiel allieret mod multidrug-resistente gramnegative patogener. PLoS One 8(5):e63397. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063397
6. Cotter, P. D., R. P. Ross, og C. Hill. 2013. Bakteriociner – et levedygtigt alternativ til antibiotika? Nature Reviews Microbiology 11:95-105. https://doi.org/10.1038/nrmicro2937
7. Schneitz, C. 2005. Konkurrenceudsættelse hos fjerkræ–30 års forskning. Food Control 16(8):657-667. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2004.06.002
8. Abedon, S. T., S. J. Kuhl, B. G. Blasdel, og E. M. Kutter. 2011. Phagebehandling af infektioner hos mennesker. Bacteriophage 1(2):66-85. https://doi.org/10.4161/bact.1.2.15845
9. Apley, M. D., E. J. Bush, R. B. Morrison, R. S. Singer, og H. Snelson. 2012. Skøn over anvendelsen af antimikrobielle stoffer i foder i svineproduktionen i USA. Foodborne Pathogens and Disease 9(3):272-279. Tilgængelig på: http://singerepidemiology.org/publication/use-estimates-of-in-feed-antimicrobials-in-swine-production-in-the-united-states/ (besøgt den 31. august 2020).
10. National Animal Health Monitoring System. 2015. Svine 2012: Del II: Reference of swine health and health management in the United States, 2012. Fort Collins, CO: US Department of Agriculture. Tilgængelig på: https://www.aphis.usda.gov/animal_health/nahms/swine/downloads/swine2012/Swine2012_dr_PartII.pdf (besøgt den 27. januar 2017).
11. Molineux, G. 2004. Udformning og udvikling af pegfilgrastim (PEG-rmetHuG-CSF, Neulasta®). Current Pharmaceutical Design 10(11):1235-1244. https://doi.org/10.2174/1381612043452613
12. Gaggia, F., P. Mattarelli, og B. Biavati. 2010. Probiotika og præbiotika i dyrefoder med henblik på sikker fødevareproduktion. International Journal of Food Microbiology 141:S15-S28. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2010.02.031