Asenapin

De SGA’er, der er godkendt til brug i USA, omfatter clozapin, olanzapin, risperidon, paliperidon, quetiapin, ziprasidon og aripiprazol samt to andre, der blev godkendt i slutningen af 2009: iloperidon og asenapin. SGA’er kan opdeles i klasser på grundlag af kemisk struktur eller virkningsmekanisme. Hvis de opdeles efter virkningsmekanisme, vil klasserne omfatte serotonin/dopaminantagonister (alle undtagen aripiprazol) og partielle dopaminagonister/serotoninantagonister (aripiprazol). Følgende er SGA’erne i den rækkefølge, de blev godkendt af FDA:

Clozapin er et dibenzodiazepin med en syvdelte central ring, der ligner et tricyklisk antidepressivum. Ved terapeutiske niveauer har clozapin en lav D2-belægning, hvilket sandsynligvis fører til en lavere forekomst af EPS. Det har også høj affinitet for 5-HT2A-, 5-HT1C-, adrenerge og kolinerge receptorer, med højere 5-HT2A-affinitet i forhold til D2-affinitet, hvilket efterfølgende blev modelleret af den atypiske klasse. Clozapin fås i oral tabletform. Den maksimale plasmakoncentration er 2 timer efter indgift med en eliminationshalveringstid på 12 timer. Det metaboliseres primært af CYP 1A2 med en del 2D6 og 3A3 (Marder og Wirshing, 2009).

Risperidon er et benzisoxazolderivat med høj D2- og 5-HT2-affinitet in vivo. Det har ringe eller ingen virkning på muscarinreceptorer og en vis virkning på H1-receptorer. På grund af den højere belægning af D2-receptorer kan risperidon føre til mere EPS hos patienterne sammenlignet med andre atypiske lægemidler. Det har også en relativt potent α2-adrenergisk aktivitet. Risperidon fås i orale og orale opløsningsformuleringer. Det absorberes hurtigt, og de maksimale plasmaniveauer er inden for 1 time. Det er 90 % proteinbundet. En langtidsvirkende injicerbar formulering af risperidon (Risperdal Consta) består af risperidon indlejret i bionedbrydelige glycolid-lactid-mikrosfærer. Disse frigives ikke pålideligt før ca. 3 uger efter indgift med maksimal frigivelse efter 5 uger, så der skal indgives oral risperidon i denne periode. Risperdal Consta-injektioner skal administreres hver 2. uge. Risperidon hydroxyleres af CYP2D6 og kan påvirkes af andre stoffer, der ændrer metabolismen i denne vej (Goff, 2009).

Olanzapin er et thiobenzodazepin-derivat med højere 5-HT2-affinitet i forhold til D2, hvilket gør det mest lig clozapin. Det har også høj affinitet til H1- og α-adrenerge receptorer (Ballon et al., 2009). Det er tilgængeligt i både oral og oralt opløselige tabletformer samt i en korttidsvirkende injicerbar form til akut agitation. Det absorberes godt oralt, med et hurtigere virkningsdebut for den oralt opløselige form. Den maksimale plasmakoncentration for den injicerbare form er 15-45 minutter efter administrationen. CYP1A2 er primært ansvarlig for olanzapins metabolisme, og dette kan påvirkes af CYP1A2-induktorer (cigaretrøg) eller -inhibitorer.

Quetiapin er et dibenzothiazepin-derivat. Ligesom clozapin har det en relativt lav affinitet for D2-receptorer (30 % binding) sammenlignet med andre antipsykotika (60-80 %). På trods af den lave bindingsaffinitet postuleres det, at D2-belægningen i de første 2 timer efter administrationen er højere (60-70 %), men med en hurtigere dissociation fra receptorerne, der korrelerer med de episodiske dopaminstød i synapserne. Quetiapin har også virkninger på mange andre receptorer, herunder 5-HT2-familien, α1-adrenerge og histaminreceptorer (Buckley og Foster, 2009). Quetiapin fås i både oral tabletform med direkte frigivelse og oral tabletform med forlænget frigivelse. Ved direkte frigivelse opnås peak-plasmaniveauer efter 2 timer og opretholdes i 6 timer, hvilket fører til doseringsregimer to gange dagligt. Det metaboliseres af CYP3A4 og kan interagere med induktorer eller inhibitorer af dette isoenzym, og det udskilles i nyrerne. XR-formuleringen kan have en lavere forekomst af bivirkninger såsom sedation (Buckley og Foster, 2009).

Ziprasidon er et benzisothiazolylpiperazinderivat med større 5-HT2-affinitet end dopamin, selv om det har mere D2-aktivitet end olanzapin eller clozapin. Begrænset affinitet for histaminiske og α-adrenerge receptorer mindsker de sedative og ortostatiske virkninger i forhold til andre lægemidler. Ziprasidon fås som oral tablet og intramuskulær injektion til akut agitation. Ved oral indgift øges absorptionen ved tilstedeværelse af mad, og det anbefales, at ziprasidon indgives med mindst 500 kalorier. Ved intramuskulær administration er biotilgængeligheden 100 %, og den maksimale plasmakoncentration er inden for 30 minutter. Ziprasidon metaboliseres hepatisk gennem P450-systemet samt gennem reduktion og S-methylering (Newcomer og Fallucco, 2009).

Aripiprazol er et dihydroquinolinon med potent antagonisme ved 5-HT2A-receptorer og en unik egenskab af partiel agonisme ved D2-receptorer og kan betragtes som et “tredje generations” antipsykotikum (Rosenbaum et al., 2005). Udviklingen af denne nye mekanisme blev foranlediget af den fremherskende “dopaminhypotese” om skizofreni, hvorefter der er en bifasisk forstyrrelse i dopaminbanerne med underaktiv dopamin i mesokortikale baner (negative, kognitive symptomer) og overaktiv dopamin i mesolimbiske baner (positive symptomer). Desuden har det høj affinitet for D3-, D4-, 5-HT2C-, 5-HT7-, α1-adrenerge- og H1-receptorer (Sharif og Lieberman, 2009). Aripiprazol fås i oral tabletform samt i orale opløsningsformer, oral opløsning, oral opløsning og intramuskulær injicerbar form. Aripiprazol og dets aktive metabolitter er mere end 99 % proteinbundne. Det metaboliseres primært af CYP2D6 og CYP3A4.

Paliperidon er den aktive metabolit af risperidon, 9-hydroxyrisperidon, og har en lignende receptorprofil. Sammenlignet med risperidon binder det dog minimalt til H1-receptorer (Goff, 2009). Det er tilgængeligt i en formulering med forlænget frigivelse. Absorptionen af denne medicin øges ved indtagelse af fødevarer med 50 %. I sammenligning med risperidon er paliperidon 74 % proteinbundet. I modsætning hertil udskilles paliperidon primært uændret i urinen og kan sikkert administreres til patienter med leverdysfunktion (Goff, 2009). Den sædvanlige daglige dosis er 3-12 mg. FDA har for nylig godkendt en langtidsvirkende injicerbar formulering af paliperidon kendt som paliperidonpalmitat (Invega Sustenna), som er godkendt til administration én gang om måneden.

Iloperidon er en nyligt godkendt oral SGA med en serotonin 5-HT2A- og dopamin D2-antagonistprofil. Dets virkning svarer til den af andre medlemmer af den atypiske klasse. Iloperidons relativt højere affinitet for noradrenalin α1-receptoren forklarer dets tendens til at forårsage ortostatisk hypotension under den indledende op-titrering. Det har en godartet EPS-, metabolisk og prolaktinprofil. Det metaboliseres af CYP3A4 og CYP206. Farmakogenetiske undersøgelser har vist, at respons på og bivirkninger ved iloperidon kan forudsiges ved hjælp af specifikke genetiske markører. Den sædvanlige daglige dosis er 12-24 mg.

Asenapin er den eneste nyligt godkendte SGA, som kun findes i en sublingual formulering. Det er også en serotonin 5-HT2A- og dopamin D2-antagonist, med en samlet effekt svarende til andre atypiske lægemidler. Det synes at have en bedre virkning på negative symptomer end risperidon. Det har en godartet EPS-, metabolisk og prolaktin-bivirkningsprofil. Den sædvanlige daglige dosis er 5 mg bid til skizofreni og 10 mg bid til bipolar mani.