Activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome 1 and 2 (APDS 1 and APDS 2):

Tapaus 1

13-vuotias poika syntyi keskosena komplisoitumattomasta raskaudesta (1. raskaus, 1. synnytys). Potilas synnytettiin keisarileikkauksella sikiövaurioriskin vuoksi, hänen yleistilansa oli hyvä, syntymäpaino 3900 g ja ruumiinpituus 57 cm. Sukuhistoriassa äidin sedällä oli siitepöly- ja jalka-allergia. Vastasyntyneisyyskautta vaikeutti synnynnäinen keuhkokuume. Poika kärsi 6 kuukauden iästä alkaen usein toistuvista kroonisista alahengitystieinfektioista. Avohoidossa tehdyssä diagnoosissa suljettiin pois kystinen fibroosi ja diagnosoitiin astma. Vastasyntyneisyyskaudesta lähtien potilaalla oli ajoittain paheneva ripuli, jossa oli muutamia suolenliikkeitä päivässä. Yhden ripulin pahenemisvaiheen aikana ulosteviljelmästä eristettiin Staphylococcus aureus. Ruoansulatuskanavan infektio diagnosoitiin ja antibioottihoitoa käytettiin. Immuunihäiriöepäilyn vuoksi 3-vuotias poika ohjattiin lastentautien, hematologian ja onkologian osastolle immunologista diagnostiikkaa varten. Fyysisessä tutkimuksessa todettiin ihon kalpeus, hypertrofiset suulakimantelit (Pirquet’n luokituksen tyyppi 4), hepatomegalia (suurin mitta oli 13 cm) ja splenomegalia (suurin mitta oli 11 cm) (taulukko 1). Laboratoriotulosten poikkeavuudet sisälsivät hypokromaattisen anemian, jossa ferritiinipitoisuus oli normaali, hypogammaglobulinemiaa, anti-HBs-vasta-aineiden titteri oli 1,0 mIU/ml, CMV-IgG:n titteri oli < 0,2 IU/ml ja isohemagglutiniinien pitoisuus oli 1. Lymfosyyttien osapopulaatioiden analyysi osoitti B-lymfosyyttien ja T-helper-solujen prosenttiosuuksien ja absoluuttisten lukumäärien laskua sekä T-sytotoksisten lymfosyyttien osuuden ja absoluuttisen lukumäärän kasvua. T-helper-lymfosyyttien populaatio sisälsi normaalia pienemmän osuuden naiiveja soluja ja normaalin osuuden muistisoluja, kun taas T-sytotoksisten lymfosyyttien populaatiossa havaittiin naiivien solujen osuuden lievää kasvua ja huomattavasti kohonnut muistisolujen prosentuaalinen osuus, mikä saattoi heijastaa potilaan toistuvia infektioita. Laboratoriokokeiden tuloksista on yhteenveto taulukossa 2. Poika oli oikeutettu immunoglobuliinikorvaushoitoon. Samanaikaisen anemian ja hepatosplenomegalian vuoksi maksasuonten doppler-virtaus tutkittiin mahdollisen tromboembolian poissulkemiseksi. Portaalilaskimossa havaittiin normaali virtaus, jonka nopeus oli 22-25 cm/s. Lisäksi potilaalle tehtiin mahalaukun tähystys, jossa havaittiin kroonisen gastro-duodeniitin merkkejä ja pohjukaissuolen laajentuneet laskimoverisuonet sekä mahalaukun ja pohjukaissuolen limakalvon merkittävä epätasaisuus, mikä viittasi varhaiseen portaalihypertensioon. Lisäksi Helicobacter pylori -infektio diagnosoitiin ruoansulatuskanavan biopsianäytteiden histopatologisen tutkimuksen perusteella.

Kliininen taudinkuva herätti epäilyn synnynnäisestä immuunivajavuuden häiriöstä. Erotusdiagnooseihin kuuluivat hyper-IgM-oireyhtymä, X-sidonnainen lymfoproliferatiivinen sairaus (X-linked lymphoproliferative disease, XLP) ja CVID, mutta vaivojen todellista syytä ei ole vielä tässä vaiheessa saatu selville. Myöhempien vuosien aikana pojalla oli massiivinen hemorraginen ruokatorvitulehdus, johon liittyi sienisuperinfektio, hänellä todettiin krooninen paksusuolen tulehdus, krooninen poskiontelotulehdus ja keuhkoputkentulehdus, ja hänellä oli merkkejä vähitellen etenevästä lymfoproliferaatiosta (kuva 1). Kuuden vuoden kuluttua alkuperäisestä lähetteestä potilaalla diagnosoitiin lopulta APDS 1 ulkomailla suoritetun NGS-tutkimuksen tuloksen perusteella. E1012K-mutaatio löydettiin PI3KCD:stä. Potilaan perhettä ei ole testattu edellä mainitun mutaation varalta. Taudin epäsuotuisan fenotyypin vuoksi (massiivinen lymfoproliferaatio, johon liittyy neoplastisen transformaation riski, hengitystieinfektiot, jotka kestävät immunoglobuliinikorvaushoitoa, adenovirusinfektiot, sytomegalia ja huono kokonaiselämänlaatu) poika kelpuutettiin allogeeniseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (allo-HSCT) histokompatibiliteetiltään terveestä veljestään. Ensisijaisten immuunipuutosten yhteydessä tehtäviä hematopoieettisia solusiirtoja koskevien EBMT/ESID-ohjeiden mukaisesti käytettiin vähemmän toksista hoito-ohjelmaa, jossa käytettiin laskimonsisäisesti annosteltua busulfaania (2,8 mg/kg vuorokaudessa neljän päivän ajan), fludarabiinia (45 mg/m2 vuorokaudessa neljän vuorokauden ajan) ja anti-lymfosyyttiglobuliinia (8 mg/kg kolmessa vuorokaudessa neljän vuorokauden ajan). Tällä hetkellä, viisi vuotta allo-HSCT:n jälkeen, pojalla on täydellinen luovuttajan kimerismi, hänellä ei ole merkkejä aktiivisesta siirteen ja isännän välisestä reaktiosta eikä hänellä ole täydellistä immunologista rekonstituutiota. Patologinen ei-neoplastinen lymfoproliferaatio on täysin hävinnyt, eikä poika tarvitse immunoglobuliinikorvaushoitoa. Allo-HSCT:n jälkeen potilaalle tehtiin täydellinen uusintarokotus. Pojan ainoa terveysongelma tällä hetkellä on krooninen nenän sivuontelotulehdus.

Korkearesoluutioinen tietokonetomografiakuvaus, jossa dokumentoidaan vakavaa lymfoproliferaatiota mediastinaalisissa imusolmukkeissa 8-vuotiaan-vanhan pojan, jolla oli APDS 1

Tapaus 2

Toinen potilas oli 11-vuotias poika, jolla oli huomattava perhehistoria (äiti lymfoomavastaisen hoidon ja nefrektomian jälkeen). Poika oli syntynyt keskosena komplisoitumattomasta raskaudesta (4. raskaus, 2. synnytys). Potilas synnytettiin keisarileikkauksella äidin nefrektomian jälkeisen tilan vuoksi, hänen yleistilansa oli hyvä, syntymäpaino 3300 g ja ruumiinpituus 55 cm. Vastasyntyneenä pojalla oli lihasjänteyden poikkeavuuksia, jotka korjaantuivat kuntoutuksen jälkeen. Tämän elämän alusta lähtien potilaalla oli kasvuhäiriön merkkejä; erotusdiagnooseihin kuuluivat kilpirauhasen epänormaali toiminta, hypoparatyroidismi, lisämunuaisen vajaatoiminta, keliakia ja Silver-Russelin oireyhtymä, mutta kaikki nämä tilat suljettiin lopulta pois. Poika kärsi varhaislapsuudesta lähtien toistuvista hengitystieinfektioista, pääasiassa keuhkoputkentulehduksesta ja keuhkokuumeesta. Yhdeksänvuotiaana potilaalla oli useita toistuvia ylähengitystieinfektioita, kuten poskiontelotulehdus ja välikorvantulehdus, sekä muutama keuhkoputkentulehdus. Avohoidossa tehty immunoglobuliinitasojen analyysi osoitti erittäin alhaisia IgA-, IgM- ja IgG-pitoisuuksia. Poika ohjattiin lastentautien, hematologian ja onkologian osastolle immunologista diagnostiikkaa varten. Fyysinen tutkimus osoitti puutteita ruumiinpainossa ja pituudessa (alle 3. persentiilin iän ja sukupuolen mukaan), merkkejä kasvojen dysmorfiasta (kolmionmuotoiset kasvot, joissa on suhteettoman suuri hermokurkiainen, hypertelorismi, alaspäin kallistuneet silmät, leveä nenäjuuri, matalalle asettuneet korvat), maantieteellinen kieli ja ulkonevat papillat kielen tyvessä. Lymfosyyttien osapopulaatioiden analyysi osoitti B-solujen prosenttiosuuden ja absoluuttisen lukumäärän pienenemistä sekä syvällisiä häiriöitä CD3+CD4+CD45RO+ (muisti)lymfosyyttien (pienentynyt osuus, kun taas naivien CD3+CD4+CD45RA+-solujen osuus oli normaali) ja T-lymfosyyttien (CD8+) jakautumisessa (muistisolujen osuuden merkittävä lisääntyminen, kun taas naivien solujen osuus pieneni) (taulukko 2). Humoraalisen immuniteetin testaus vahvisti täydellisen kyvyttömyyden syntetisoida spesifisiä vasta-aineita. Imusolmukkeiden ultraäänikuvaus osoitti systeemistä lymfoproliferaatiota, jolla oli reaktiivinen fenotyyppi. Tulokset herättivät epäilyn CVID:stä. Toinen mahdollinen diagnoosi oli PID:hen liittyvä geneettinen oireyhtymä, kasvuvaje ja kasvojen dysmorfia. Potilas kelpuutettiin NGS-pohjaiseen testaukseen, joka osoitti mutaation PI3KR1-geenissä (NM_181523.2); tulos vahvistettiin myöhemmin suoralla sekvensoinnilla. Potilaan perhettä ei ole testattu edellä mainitun mutaation varalta. Lopullinen APDS 2 -diagnoosi vahvistettiin 9 kuukautta sen jälkeen, kun alun perin epäiltiin immuunipuutoshäiriötä.

Poika on tällä hetkellä ihonalaisessa immunoglobuliinikorvaushoidossa, mikä osaltaan vähensi merkittävästi opportunististen infektioiden esiintyvyyttä ja vähensi lymfoproliferaation vaikeusastetta. Koska potilaalla oli pituusvaje, hänen vanhempansa järjestivät ja rahoittivat kasvuhormonihoidon yksityisellä klinikalla huolimatta immunologin kirjallisesta lausunnosta, joka koski tällaisen hoidon kyseenalaista tehoa APDS:ää sairastavalla lapsella 2 . Hoito lopetettiin vuoden kuluttua: poika kasvoi 2 senttimetriä pituutta, mutta hormonihoidon aloittaminen johti samanaikaisesti systeemisen lymfoproliferatiivisen prosessin huomattavaan pahenemiseen. Lisäksi hyperplastiset kielipapillat aiheuttivat hengitysvaikeuksia, jotka johtivat akuuttiin hengitysvajaukseen. Poika tarvitsi oleskelua teho-osastolla, intubaatiota ja hengityksen tukemista. Kielen tyven hyperplastiset papillat jouduttiin poistamaan kirurgisesti. Leikkausnäytteiden histopatologinen tutkimus vahvisti massiivisen hyvänlaatuisen lymfosyyttisen infiltraation. Kasvuhormonihoidon lopettamisen jälkeen imusolmukkeiden koko kaikissa paikoissa pieneni huomattavasti, ja pojan vanhempien mukaan hänen elämänlaatunsa palautui hoitoa edeltävälle tasolle (taulukko 1).