Asenapine

Yhdysvalloissa käytettäväksi hyväksyttyihin SGA-lääkkeisiin kuuluvat klotsapiini, olantsapiini, risperidoni, paliperidoni, kvetiapiini, ziprasidoni ja aripipratsoli sekä kaksi muuta lääkettä, jotka hyväksyttiin vuoden 2009 lopulla: iloperidoni ja asenapiini. SGA-lääkkeet voidaan jakaa luokkiin kemiallisen rakenteen tai vaikutusmekanismin perusteella. Vaikutusmekanismin mukaan jaoteltuna luokkiin kuuluisivat serotoniini/dopamiiniantagonistit (kaikki paitsi aripipratsoli) ja osittaiset dopamiiniagonistit/serotoniiniantagonistit (aripipratsoli). Seuraavassa on lueteltu SGA-lääkkeet siinä järjestyksessä, jossa FDA on ne hyväksynyt:

Klotsapiini on dibensodiatsepiini, jonka seitsenjäseninen keskusrengas muistuttaa trisyklistä masennuslääkettä. Terapeuttisilla pitoisuuksilla klotsapiinilla on alhainen D2-varaus, mikä todennäköisesti johtaa EPS:n vähäisempään esiintyvyyteen. Sillä on myös suuri affiniteetti 5-HT2A-, 5-HT1C-, adrenergisiin ja kolinergisiin reseptoreihin, ja 5-HT2A:n affiniteetti on korkeampi kuin D2:n, mikä on sittemmin mallinnettu epätyypillisessä luokassa. Klotsapiinia on saatavana suun kautta otettavassa tablettimuodossa. Huippupitoisuus plasmassa on 2 tuntia antamisen jälkeen ja eliminaation puoliintumisaika 12 tuntia. Se metaboloituu ensisijaisesti CYP 1A2:n ja jonkin verran 2D6:n ja 3A3:n välityksellä (Marder ja Wirshing, 2009).

Risperidoni on bentsisoksatsolijohdannainen, jolla on suuri D2- ja 5-HT2-affiniteetti in vivo. Sillä on vähän tai ei lainkaan vaikutusta muskariinireseptoreihin ja jonkin verran vaikutusta H1-reseptoreihin. Koska risperidoni miehittää enemmän D2-reseptoreita, se saattaa aiheuttaa potilailla enemmän EPS:ää kuin muut epätyypilliset lääkkeet. Sillä on myös suhteellisen voimakas α2-adrenerginen aktiivisuus. Risperidonia on saatavana suun kautta otettavina ja suun kautta liukenevina formulaatioina. Se imeytyy nopeasti, ja huippupitoisuudet plasmassa ovat 1 tunnin kuluessa. Se on 90-prosenttisesti sitoutunut proteiineihin. Risperidonin pitkävaikutteinen injektoitava valmiste (Risperdal Consta) koostuu biohajoaviin glykolidilaktidimikropalloihin upotetusta risperidonista. Nämä vapautuvat luotettavasti vasta noin 3 viikon kuluttua annostelusta ja vapautuvat maksimissaan 5 viikon kuluttua, joten risperidonia on annettava suun kautta tänä aikana. Risperdal Consta -injektiot on annettava 2 viikon välein. Risperidoni hydroksyloidaan CYP2D6:n toimesta, ja siihen voivat vaikuttaa muut aineet, jotka muuttavat metaboliaa tällä reitillä (Goff, 2009).

Olantsapiini on tiobentsodatsepiinijohdannainen, jolla on korkeampi 5-HT2-affiniteetti kuin D2:lla, mikä tekee siitä lähinnä klotsapiinin kaltaisen. Sillä on myös suuri affiniteetti H1- ja α-adrenergisiin reseptoreihin (Ballon ym., 2009). Sitä on saatavana sekä suun kautta otettavana että suun kautta liukenevana tablettimuotona sekä lyhytvaikutteisena injektiona akuuttia levottomuutta varten. Se imeytyy hyvin suun kautta, ja vaikutus alkaa nopeammin suun kautta liukenevassa muodossa. Ruiskeena annettavan muodon huippupitoisuus plasmassa on 15-45 minuuttia annostelun jälkeen. CYP1A2 vastaa pääasiassa olantsapiinin metaboliasta, ja siihen voivat vaikuttaa CYP1A2:n induktorit (tupakansavu) tai inhibiittorit.

Kuetiapiini on dibentsotiatsepiinijohdos. Klotsapiinin tavoin sillä on suhteellisen alhainen affiniteetti D2-reseptoreihin (30 % sitoutuminen) verrattuna muihin antipsykootteihin (60-80 %). Alhaisesta sitoutumisaffiniteetista huolimatta on oletettu, että ensimmäisten 2 tunnin aikana annostelun jälkeen D2-varaus on korkeampi (60-70 %), mutta nopeampi dissosiaatio reseptoreista korreloi episodisten dopamiinivirtausten kanssa synapseihin. Ketiapiinilla on vaikutuksia myös moniin muihin reseptoreihin, kuten 5-HT2-perheeseen, α1-adrenergisiin ja histamiinireseptoreihin (Buckley ja Foster, 2009). Kvetiapiinia on saatavana sekä suoraa vapauttavaa että pitkittyneesti vapauttavaa suun kautta otettavaa tablettimuotoa. Suoraan vapautuvassa muodossa huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2 tunnissa ja se säilyy 6 tunnin ajan, mikä johtaa kahdesti vuorokaudessa tapahtuvaan annosteluun. Se metaboloituu CYP3A4:n avulla ja voi olla vuorovaikutuksessa tämän isoentsyymin induktoreiden tai inhibiittoreiden kanssa, ja se erittyy munuaisissa. XR-valmisteella saattaa esiintyä vähemmän haittavaikutuksia, kuten sedaatiota (Buckley ja Foster, 2009).

Ziprasidoni on bentsisotiatsolyylipiperatsiinijohdannainen, jolla on suurempi 5-HT2-affiniteetti kuin dopamiinilla, joskin sillä on enemmän D2-aktiivisuutta kuin olantsapiinilla tai klotsapiinilla. Rajoitettu affiniteetti histamiini- ja α-adrenergisiin reseptoreihin vähentää sedatiivisia ja ortostaattisia vaikutuksia muihin lääkkeisiin verrattuna. Ziprasidonia on saatavana suun kautta otettavana tablettina ja lihaksensisäisenä injektiona akuuttiin levottomuuteen. Suun kautta annettuna imeytyminen tehostuu ruoan läsnä ollessa, ja ziprasidonia suositellaan annettavaksi vähintään 500 kalorin kanssa. Lihakseen annettuna biologinen hyötyosuus on 100 % ja huippupitoisuus plasmassa on 30 minuutin kuluessa. Ziprasidoni metaboloituu hepatiittisesti P450-järjestelmän kautta sekä pelkistymisen ja S-metylaation kautta (Newcomer ja Fallucco, 2009).

Aripipratsoli on dihydrokinolinoni, jolla on voimakasta antagonismia 5-HT2A-reseptoreissa ja ainutlaatuisena ominaisuutena osittainen agonismi D2-reseptoreissa, ja sitä voidaan pitää ”kolmannen sukupolven” antipsykoottina (Rosenbaum ym., 2005). Tämän uuden mekanismin kehittämisen taustalla on skitsofrenian vallitseva ”dopamiinihypoteesi”, jonka mukaan dopamiiniradoissa on kaksivaiheinen häiriö, jossa dopamiini on aliaktiivista mesokortikaalisissa radoissa (negatiiviset, kognitiiviset oireet) ja yliaktiivista dopamiinia mesolimbisissä radoissa (positiiviset oireet). Lisäksi sillä on suuri affiniteetti D3-, D4-, 5-HT2C-, 5-HT7-, α1-adrenergisiin ja H1-reseptoreihin (Sharif ja Lieberman, 2009). Aripipratsolia on saatavana suun kautta otettavassa tablettimuodossa sekä suun kautta liukenevassa muodossa, oraaliliuoksena ja lihaksensisäisenä ruiskeena. Aripipratsoli ja sen aktiiviset metaboliitit ovat yli 99-prosenttisesti proteiineihin sitoutuneita. Se metaboloituu pääasiassa CYP2D6:n ja CYP3A4:n välityksellä.

Paliperidoni on risperidonin aktiivinen metaboliitti, 9-hydroksirisperidoni, ja sillä on samanlainen reseptoriprofiili. Risperidoniin verrattuna se kuitenkin sitoutuu minimaalisesti H1-reseptoreihin (Goff, 2009). Sitä on saatavilla depotvalmisteena. Tämän lääkkeen imeytyminen tehostuu ruoka-annostelulla 50 %. Risperidoniin verrattuna paliperidoni on 74-prosenttisesti sitoutunut proteiineihin. Sitä vastoin paliperidoni erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan, ja sitä voidaan turvallisesti antaa potilaille, joilla on maksan toimintahäiriö (Goff, 2009). Tavallinen vuorokausiannos on 3-12 mg. FDA hyväksyi äskettäin pitkävaikutteisen injektoitavan paliperidonivalmisteen, joka tunnetaan nimellä paliperidonipalmitaatti (Invega Sustenna) ja joka on hyväksytty kerran kuukaudessa annettavaksi.

Iloperidoni on hiljattain hyväksytty suun kautta otettava SGA-valmiste, jolla on serotoniinin 5-HT2A- ja dopamiinin D2-antagonistinen profiili. Sen teho on samanlainen kuin muilla epätyypillisen luokan jäsenillä. Iloperidonin suhteellisesti suurempi affiniteetti noradrenaliinin α1-reseptoriin selittää sen taipumuksen aiheuttaa ortostaattista hypotensiota alkuannostelun aikana. Sen EPS-, metabolia- ja prolaktiiniprofiili on hyvänlaatuinen. Se metaboloituu CYP3A4:n ja CYP206:n välityksellä. Farmakogeneettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että vaste ja sivuvaikutukset iloperidonille voidaan ennustaa tiettyjen geneettisten merkkiaineiden avulla. Tavallinen vuorokausiannos on 12-24 mg.

Asenapiini on ainoa äskettäin hyväksytty SGA-valmiste, jota on saatavana vain sublinguaalisena formulaationa. Se on myös serotoniinin 5-HT2A- ja dopamiinin D2-antagonisti, jonka yleinen teho on samankaltainen kuin muilla epätyypillisillä lääkkeillä. Sillä näyttää olevan parempi teho negatiivisiin oireisiin kuin risperidonilla. Sillä on hyvänlaatuinen EPS-, metabolinen ja prolaktiinin haittavaikutusprofiili. Tavallinen vuorokausiannos on 5 mg kerta-annoksena skitsofreniassa ja 10 mg kerta-annoksena kaksisuuntaisessa maniassa.