MILLENNIALEYE

La chirurgie est un moyen efficace mais coûteux de gérer les cataractes et, comme toutes les interventions chirurgicales, elle comporte des risques. En outre, un nombre important de personnes dans le monde, notamment dans les pays en développement, n’ont pas accès à la chirurgie de la cataracte. L’Organisation mondiale de la santé estime que 65,2 millions de personnes dans le monde sont aveugles ou malvoyantes à cause de la cataracte.1 Le développement d’un collyre qui restaure la transparence et la flexibilité du cristallin changerait donc la donne en tant qu’option moins coûteuse et non invasive pour traiter une cause majeure de cécité.

RESULTATS DE RECHERCHE

Le cristallin est composé de cellules épithéliales et fibreuses. L’une des principales protéines du cristallin dans les cellules fibreuses est l’alpha-cristalline, une protéine chaperonne dont on pense qu’elle maintient l’homéostasie du cristallin, préservant ainsi sa transparence et sa flexibilité. Au fur et à mesure qu’une personne vieillit, les protéines alpha-cristallines deviennent sujettes à un mauvais repliement, ce qui les amène à s’agglutiner et à former des agrégats protéiques insolubles de haut poids moléculaire, ce qui peut entraîner la formation de cataractes.

Le composé 29 (nom complet, 5-cholesten-3beta,25-diol), également connu sous le nom de VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) et de 25-hydroxy-cholestérol, est un oxysterol, un dérivé du cholestérol. Usha Andley, PhD, FARVO, mène des recherches sur l’utilisation de ce composé chimique pour le traitement des cataractes.2,3 Le lanostérol est un autre oxystérol étudié à cette fin. Dans une étude récente, aucun des deux oxystérols n’a été efficace pour réduire l’opacité des lentilles cultivées in vitro et traitées avec divers réactifs pour induire l’opacification in vitro.4 Dans une interview avec ME, le Dr Andley a cependant déclaré que le VP1-001 semble être plus efficace que le lanostérol pour réduire l’opacité des lentilles. Le VP1-001 diffère du lanostérol en termes de solubilité, a-t-elle dit, ce qui permet au VP1-001 de mieux pénétrer dans l’œil.

L’objectif des recherches menées par le Dr Andley et ses collègues, a-t-elle dit, est double :

No. 1 : S’assurer que le composé n’est pas toxique pour la cornée ; et

No. 2 : Montrer que le composé est capable de réduire la tendance des alpha-cristallines à s’agréger et peut-être d’inverser leur agrégation.

Dans les études de preuve de concept, le VP1-001 a été incorporé dans une formulation de gouttes oculaires de cyclodextrine à 8%. Le Dr Andley et ses collègues ont administré les gouttes trois fois par semaine à un modèle de souris pendant 2 à 4 semaines. Selon le Dr Andley, le composé a semblé augmenter la stabilité de la protéine alpha-cristalline de sorte qu’il a augmenté la fraction soluble des protéines provenant de cataractes du cristallin de souris et d’humains. Le composé a également augmenté la solubilité de deux autres cristallines du cristallin, la bêta-cristalline et la gamma-cristalline, dans le cristallin de la souris, et il a semblé réduire l’abondance des agrégats de poids moléculaire élevé dans le cristallin.2,3

ViewPoint Therapeutics développe actuellement cette technologie pour une utilisation chez l’homme. Selon le Dr Andley, qui travaille avec l’entreprise, ViewPoint Therapeutics utilise différents systèmes modèles pour des études in vitro et de liaison aux protéines afin d’essayer d’améliorer les résultats antérieurs avec le composé chimique. Leurs recherches ont permis d’identifier de nouveaux composés, des ligands non stérols pour l’alpha-cristalline, qui ont présenté une activité in vitro et une efficacité similaires ou supérieures à celles du VP1-001 dans des modèles murins de cataracte5. La découverte de ces non-stérols soutient l’hypothèse selon laquelle les chaperons pharmacologiques ciblant l’alpha-cristalline peuvent prévenir ou inverser les cataractes, a déclaré le Dr Andley.

Défis et orientations futures

Dans les études menées à ce jour, le Dr Andley et ses collègues ont traité les souris dans un œil avec la formulation VP1-001, et les yeux controlatéraux non traités ont servi de témoins. Ils ont ensuite comparé les deux yeux après la fin du traitement (figure). Elle attend avec impatience de mener des études masquées et randomisées qui incluent des mesures de base de l’opacité du cristallin. Selon le Dr Andley, ces recherches débuteront cette année. Toutefois, l’expérimentation animale ne peut faire progresser les connaissances que jusqu’à un certain point. Les tests humains de sécurité et d’efficacité constitueront une étape majeure dans la recherche sur le VP1-001 et les nouvelles variantes.

Un défi majeur dans le développement d’un traitement pharmacologique de la cataracte est de déterminer si un composé chimique peut être maintenu dans le cristallin à une concentration suffisante et pendant une durée adéquate pour obtenir le résultat souhaité. Un deuxième défi concerne la détection du changement. Le Dr Andley et ses collègues cherchent une méthode plus quantitative pour évaluer l’étendue de l’opacité lenticulaire avant et après le traitement. Ils disposent d’un système modifié de classification des opacités lenticulaires, dit-elle, mais il est moins objectif que des méthodes telles que la photographie Scheimpflug. Un objectif est donc de développer une méthode plus standardisée et objective pour mesurer les résultats.

En plus de la cataracte liée à l’âge, a suggéré le Dr Andley, un agent topique pourrait être avantageux pour le traitement des cataractes congénitales qui se forment en raison d’une mutation dans la cristalline alpha A ou la cristalline alpha B. Conserver le cristallin au lieu de l’extraire permettrait aux yeux des enfants de se développer normalement, a-t-elle noté.

L’idée d’une formulation de gouttes ophtalmiques pour traiter les cataractes peut sembler relever de la science-fiction, mais le Dr Andley s’attend à ce qu’elle devienne une possibilité plus réaliste dans les prochaines années. L’utilité d’un tel composé chimique pourrait s’étendre au-delà des cataractes au traitement de la presbytie. L’hypothèse, dit-elle, est que le ramollissement du cristallin améliorerait l’amplitude accommodative.

1. Organisation mondiale de la santé. Cécité et déficience visuelle. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Publié le 8 octobre 2019. Consulté le 22 janvier 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Un chaperon pharmacologique pour l’α-cristalline restaure partiellement la transparence dans les modèles de cataracte. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Mécanisme d’action de VP1-001 dans les cataractes associées à cryAB(R120G) et liées à l’âge. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Échec des oxystérols tels que le lanostérol pour restaurer la clarté du cristallin de la cataracte. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Découverte de ligands non stérols de l’aB-cristalline en tant que thérapeutiques potentielles de la cataracte. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.

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