MILLENNIALEYE

A cirurgia é um meio eficaz mas dispendioso de gerir as cataratas e, como todas as intervenções cirúrgicas, comporta riscos. Além disso, um número substancial de pessoas em todo o mundo, particularmente nos países em desenvolvimento, não tem acesso à cirurgia de catarata. A Organização Mundial de Saúde estima que 65,2 milhões de pessoas em todo o mundo são cegas ou deficientes visuais devido a cataratas.1 O desenvolvimento de uma gota ocular que restaura a transparência e a flexibilidade da lente cristalina seria, portanto, uma opção menos dispendiosa e não invasiva para tratar uma das principais causas da cegueira.

RESEARCH RESULTS

A lente cristalina é composta por células epiteliais e de fibras. Uma das principais proteínas da lente nas células de fibra é a alfa-cristalina, uma proteína chaperone pensada para manter a homeostase da lente cristalina, preservando assim a sua transparência e flexibilidade. À medida que uma pessoa envelhece, as proteínas de alfa-cristalina tornam-se propensas a se desdobrar, fazendo com que se aglomerem e formem agregados proteicos insolúveis de alto peso molecular, o que pode levar à formação de cataratas.

Composto 29 (nome completo, 5-colesten-3beta,25-diol), também conhecido como VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) e como 25-hidroxi-cholesterol, é um oxisterol, um derivado do colesterol. Usha Andley, PhD, FARVO, é um investigador conduzindo pesquisas sobre o uso deste composto químico como tratamento para cataratas.2,3 Outro oxisterol sendo investigado para este propósito é o lanosterol. Em um estudo recente, nenhum dos dois oxiesteróis foi eficaz na redução da opacidade das lentes cultivadas in vitro tratadas com vários reagentes para induzir a opacificação in vitro.4 Em uma entrevista com o ME, entretanto, o Dr. Andley afirmou que o VP1-001 parece ser mais eficaz que o lanosterol na redução da opacidade das lentes. VP1-001 difere do lanosterol em termos de solubilidade, disse ela, permitindo que VP1-001 penetre melhor no olho.

O objetivo da pesquisa sendo conduzida pela Dra. Andley e seus colegas, disse ela, é duplo:

Não. 1: Assegurar que o composto não é tóxico para a córnea; e

Não. 2: Mostrar que o composto é capaz de reduzir a tendência das cristalizações alfa para agregar e talvez reverter a sua agregação.

Em estudos de prova de conceito, VP1-001 foi incorporado em uma formulação de gotas oftálmicas de 8% de ciclodextrina. Dr. Andley e colegas administraram as gotas três vezes por semana em um modelo de rato por 2 a 4 semanas. De acordo com o Dr. Andley, o composto parecia aumentar a estabilidade da proteína alfa-cristalina de modo a aumentar a fração solúvel das proteínas de cataratas de camundongos e lentes humanas. O composto também aumentou a solubilidade de dois outros cristais de lente, beta- e gama-cristalina, na lente de rato, e pareceu reduzir a abundância de agregados de alto peso molecular na lente.2,3

ViewPoint Therapeutics está actualmente a desenvolver esta tecnologia para uso em humanos. Segundo o Dr. Andley, que está trabalhando com a empresa, a ViewPoint Therapeutics está usando diferentes sistemas modelo para estudos in vitro e de ligação de proteínas na tentativa de melhorar os resultados anteriores com o composto químico. Suas pesquisas identificaram novos compostos, ligantes não esteróis para a alfa-cristalina, que exibiram atividade in vitro e eficácia semelhante ou melhor que os da VP1-001 em modelos de cataratas em camundongos.5 A descoberta destes nãosteróis suporta a hipótese de que as conchas farmacológicas que visam a alfa-cristalina podem prevenir ou reverter as cataratas, disse o Dr. Andley.

CALLENGES E DIRECÇÕES FUTURAS

Em estudos até à data, a Dra. Andley e os seus colegas trataram ratos num olho com a formulação VP1-001, e os olhos contralaterais não tratados serviram de controlo. Eles então compararam os dois olhos após a conclusão do tratamento (Figura). Ela está ansiosa para conduzir estudos mascarados e randomizados que incluem medidas de base da opacidade das lentes. De acordo com a Dra. Andley, esta pesquisa começará este ano. Os testes em animais, no entanto, só podem avançar o entendimento até agora. Os testes em humanos de segurança e eficácia serão um grande passo em frente na pesquisa sobre VP1-001 e novas variantes.

Um grande desafio no desenvolvimento de um tratamento farmacológico para cataratas é como determinar se um composto químico pode ser mantido no cristalino a uma concentração suficiente e por uma duração adequada para alcançar o resultado desejado. Um segundo desafio diz respeito à detecção de mudanças. A Dra. Andley e seus colegas estão buscando um método mais quantitativo para avaliar a extensão da opacidade lenticular antes e depois do tratamento. Eles têm um Sistema de Classificação de Opacidades de Lentes modificado, disse ela, mas é menos objetivo do que métodos como a fotografia Scheimpflug. Uma meta, então, é desenvolver uma forma mais padronizada e objetiva de medir resultados.

Além da catarata relacionada à idade, a Dra. Andley sugeriu que um agente tópico poderia ser vantajoso para o tratamento de cataratas congênitas que se formam devido a uma mutação em cristalino alfa A ou cristalino alfa B. Manter a lente cristalina em vez de extraí-la permitiria que os olhos pediátricos se desenvolvessem normalmente, ela observou.

A idéia de uma formulação de gotas para tratar cataratas pode parecer ficção científica, mas a Dra. Andley espera que ela se torne uma possibilidade mais realista dentro dos próximos anos. A utilidade de tal composto químico poderia se estender além das cataratas, para o tratamento da presbiopia. A hipótese, disse ela, é que suavizar a lente cristalina melhoraria a amplitude acomodativa.

1. Organização Mundial de Saúde. Cegueira e deficiência visual. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Publicado em 8 de outubro de 2019. Acesso 22 de janeiro de 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Acompanhante farmacológico para α-crystallin restaura parcialmente a transparência nos modelos de catarata. Ciência. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Mecanismo de ação de VP1-001 em cataratas associadas ao cryAB(R120G)-associadas e relacionadas à idade. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Falha de oxisteróis como o lanosterol para restaurar a claridade da lente das cataratas. Rep. Sci 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Discovery of non-sterol aB-crystallin ligands as potential cataract therapeutics. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.