Genová terapie může chránit před buněčnou smrtí související s ALS a SMA

Výzkumníci z Karolinska Institutet ve Švédsku a Milánské univerzity v Itálii identifikovali gen v lidských neuronech, který chrání před degenerací motorických neuronů u smrtelných onemocnění ALS a SMA. Ukázalo se, že genová terapie na zvířecích modelech těchto onemocnění chrání před odumíráním buněk a prodlužuje délku života. Studie byla publikována ve významném časopise Acta Neuropathologica.

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) a spinální svalová atrofie (SMA) jsou smrtelná onemocnění charakterizovaná postupnou ztrátou motorických neuronů. Protože tyto neurony ovládají všechny dobrovolné svaly v těle, vede tato ztráta ke svalové atrofii, slabosti a ochrnutí. Některé motorické neurony jsou však citlivější než jiné, takže například ty v míše jsou na degeneraci extrémně citlivé, zatímco oční motorické neurony v mozkovém kmeni, které používáme k pohybu očí, jsou velmi odolné.

Výzkumníci z Karolinska Institutet a Milánské univerzity nyní identifikovali gen Synaptotagmin 13 (SYT13), který je relativně hojný v rezistentních okohybných neuronech u myší, potkanů a lidí ve srovnání s citlivými motorickými neurony v míše. SYT13 kóduje (dává vzniknout) proteinu, který patří do skupiny membránových proteinů.

Při pokusech s lidskými motorickými neurony vytvořenými z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPS buněk) odebraných pacientům s ALS a SMA se vědcům podařilo prokázat, že zavedení SYT13 chrání buňky před degenerací snížením stresu endoplazmatického retikula (ER) a blokováním programované buněčné smrti. Gen měl ochranný účinek bez ohledu na genetické příčiny onemocnění.

„Z terapeutického hlediska je to nesmírně užitečné, protože mechanismy, které stojí za ztrátou neuronů u 90 % všech pacientů s ALS, jsou z velké části neznámé a mohou se u jednotlivých jedinců lišit,“ říká Eva Hedlundová, výzkumná pracovnice z oddělení neurověd Karolinska Institutet a jedna z hlavních autorek studie.

Při provádění pokusů s genovou terapií na zvířecích modelech ALS a SMA se pak týmu podařilo prokázat, že zavedení SYT13 zachraňuje citlivé motorické neurony před degenerací u obou onemocnění. Léčené myši také žily až o 50 % déle v případě SMA a o 14 % déle v případě ALS.

„Naše výsledky naznačují, že SYT13 je velmi slibným kandidátem na genovou terapii pro pacienty s onemocněním motorického neuronu,“ říká Monica Nizzardo, výzkumná pracovnice Centro Dino Ferrari, University of Milan, IRCCS Fondazione Ca‘ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico a první autorka studie.

V současné době neexistuje žádná účinná léčba ALS a její příčiny jsou známy pouze u 10 % pacientů, u nichž se projevuje rodinná dědičná choroba. Naproti tomu SMA je způsobena mutacemi v genu zvaném survival motor neuron 1 (SMN1). Nedávno byly schváleny dvě nové terapie SMA zaměřené na SMN1 s velmi slibnými výsledky, ale jejich přínos se liší v závislosti na době léčby a stupni závažnosti onemocnění.

„Je zapotřebí nové doplňkové léčby SMA a formy terapie, která by pomohla všem pacientům s ALS bez ohledu na patogenezi,“ říká Stefania Corti, výzkumná pracovnice Centro Dino Ferrari, University of Milan, IRCCS Fondazione Ca‘ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico a druhá hlavní autorka studie.

„Budeme pokračovat v hledání dalších faktorů, které jsou jedinečné pro rezistentní motorické neurony, a identifikovat tak další potenciální terapeutické cíle,“ říká Eva Hedlund.

Výzkum financovaly Společný program EU pro neurodegenerativní onemocnění (JPND), Nadace Thierryho Latrana, Švédská rada pro výzkum, Söderbergova nadace, Åhlénova nadace, nadační fond Birgit Backmark pro výzkum ALS v Karolinska Institutet na památku Hanse a Nilse Backmarkových, Nadace Ulla-Carin Lindquist pro výzkum ALS, Björklundův fond, Švédská společnost pro lékařský výzkum, Nadace Cariplo, italské ministerstvo zdravotnictví,Telethon, Fondazione IRCCS Ca‘ Granda Ospedale Maggiore Policlinico a Karolinska Institutet.