Identifikace cílových genů BATF, které jsou kritické pro jeho funkci v imunitních reakcích

Abstrakt

BATF, imunitně specifický transkripční faktor AP-1, funguje společně s IRF4 a JUNB při regulaci genů důležitých pro rekombinaci přepínače tříd protilátek (CSR) v B buňkách a pro funkční diferenciaci různých podskupin CD4+ T helperů (Th), včetně Th2, Th9, Th17 a Tfh buněk. Myši BatfΔZ/ΔZ(KO) vykazují fenotypy přímo související s nedostatky ve výše uvedených typech buněk. Ve snaze definovat změny genové exprese zodpovědné za tyto fenotypy byla provedena RNA-seq k profilování transkriptů v KO versus WT myších B buňkách. Bioinformatické analýzy identifikovaly 47 genů, jejichž transkripty byly při absenci BATF buď nadměrně, nebo nedostatečně zastoupeny. Mnohé z transkriptů, u nichž byla zjištěna chybná regulace v KO B buňkách, byly chybně regulovány i v KO T buňkách, což naznačuje, že tyto geny jsou společnými molekulárními cíli transkripční aktivity BATF. Retroviry zprostředkovaná reexprese BATF v KO buňkách vedla ke správné regulaci těchto cílových genů. Kromě toho byly KO B buňky rekonstituované BATF schopny podstoupit CSR a naivní CD4+ T buňky reexprimující BATF mohly být diferencovány do subsetů Th2 a Th17. V současné době se snažíme využít tuto záchrannou strategii s retroviry exprimujícími proteiny BATF modifikované pro jejich vazbu na DNA, dimerizaci a transkripční vlastnosti, abychom lépe porozuměli molekulárním parametrům, které řídí, jak BATF reguluje soubory genů v B buňkách a T buňkách. Naším dlouhodobým cílem je využít regulaci BATF pro in vivo strategie řízení zánětu a autoimunitních poruch.