Label: ANTIZOL- fomepizol injekce

Mechanismus účinku: Antizol® (fomepizol) je kompetitivní inhibitor alkoholdehydrogenázy. Alkoholdehydrogenáza katalyzuje oxidaci ethanolu na acetaldehyd. Alkoholdehydrogenáza rovněž katalyzuje počáteční kroky metabolismu ethylenglykolu a methanolu na jejich toxické metabolity.

Etylenglykol, hlavní složka většiny nemrznoucích a chladicích kapalin, je metabolizován na glykoldehyd, který podléhá následným sekvenčním oxidacím za vzniku glykolátu, glyoxylátu a oxalátu. Glykolát a oxalát jsou vedlejší metabolické produkty, které jsou primárně zodpovědné za metabolickou acidózu a poškození ledvin pozorované při toxikóze ethylenglykolem. Smrtelná dávka ethylenglykolu u člověka je přibližně 1,4 ml/kg.

Methanol, hlavní složka kapaliny do stěračů, se pomalu metabolizuje prostřednictvím alkoholdehydrogenázy na formaldehyd s následnou oxidací prostřednictvím formaldehyddehydrogenázy za vzniku kyseliny mravenčí. Kyselina mravenčí je primárně zodpovědná za metabolickou acidózu a poruchy zraku (např. snížení zrakové ostrosti a potenciální slepotu) spojené s otravou metanolem. Smrtelná dávka methanolu u člověka je přibližně 1-2 ml/kg.

Bylo prokázáno, že fomepizol in vitro blokuje aktivitu enzymu alkoholdehydrogenázy v játrech psa, opice a člověka. Koncentrace fomepizolu, při které je alkoholdehydrogenáza in vitro inhibována z 50 %, je přibližně 0,1 μmol/l.

Ve studii se psy, kterým byla podána smrtelná dávka ethylenglykolu, byl třem zvířatům podán vždy fomepizol, ethanol nebo ponechána bez léčby (kontrolní skupina). Tři zvířata v neléčené skupině postupně ztratila vědomí, umírala a uhynula. Při nekropsii bylo u všech tří psů zjištěno těžké poškození ledvinných tubulů. Fomepizol nebo ethanol podané 3 hodiny po požití ethylenglykolu zmírnily metabolickou acidózu a zabránily renálnímu tubulárnímu poškození spojenému s intoxikací ethylenglykolem.

Několik studií prokázalo, že plazmatické koncentrace přípravku Antizol® přibližně 10 μmol/l (0,82 mg/l) u opic stačí k inhibici metabolismu methanolu na formát, který je rovněž zprostředkován alkoholdehydrogenázou. Na základě těchto výsledků byly zaměřeny koncentrace přípravku Antizol® u lidí v rozmezí 100 až 300 μmol/l (8,6-24,6 mg/l), aby byly zajištěny dostatečné plazmatické koncentrace pro účinnou inhibici alkoholdehydrogenázy.

U zdravých dobrovolníků perorální dávky přípravku Antizol® (10-20 mg/kg) významně snížily rychlost eliminace středních dávek ethanolu, který je rovněž metabolizován působením alkoholdehydrogenázy (viz PRECAUTIONS, Drug Interactions).

Farmakokinetika: Plazmatický poločas přípravku Antizol® se liší v závislosti na dávce, a to i u pacientů s normální funkcí ledvin, a nebyl vypočten.

Distribuce: Po intravenózní infuzi se Antizol® rychle distribuuje do celkové tělesné vody. Distribuční objem se pohybuje mezi 0,6 l/kg a 1,02 l/kg.

Metabolismus: U zdravých dobrovolníků bylo pouze 1-3,5 % podané dávky přípravku Antizol® (7-20 mg/kg perorálně a intravenózně) vyloučeno v nezměněné formě močí, což naznačuje, že hlavní cestou eliminace je metabolismus. U lidí je hlavním metabolitem přípravku Antizol® 4-karboxypyrazol (přibližně 80-85 % podané dávky), který se vylučuje močí. Dalšími metabolity přípravku Antizol® pozorovanými v moči jsou 4-hydroxymethylpyrazol a N-glukuronidové konjugáty 4-karboxypyrazolu a 4-hydroxymethylpyrazolu.

Vylučování: Eliminace přípravku Antizol® je po akutních dávkách nejlépe charakterizována Michaelis-Mentenovou kinetikou, přičemž k nasycené eliminaci dochází při terapeutických koncentracích v krvi .

Při vícenásobných dávkách přípravek Antizol® rychle indukuje vlastní metabolismus prostřednictvím systému oxidázy se smíšenou funkcí cytochromu P450, což způsobuje významné zvýšení rychlosti eliminace přibližně po 30-40 hodinách. Po enzymové indukci se eliminace řídí kinetikou prvního řádu.

Speciální populace:

Geriatrická: Antizol® (fomepizol) injekce nebyl dostatečně studován, aby bylo možné určit, zda se farmakokinetika u geriatrické populace liší.

Pediatrické:

Pohlaví: Přípravek Antizol® nebyl dostatečně studován, aby bylo možné určit, zda se farmakokinetika liší u pediatrické populace:

Renální nedostatečnost: Přípravek Antizol® nebyl dostatečně studován, aby bylo možné určit, zda se farmakokinetika liší u různých pohlaví: Metabolity přípravku Antizol® se vylučují renálně. Definitivní farmakokinetické studie k posouzení farmakokinetiky u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny.

Jaterní nedostatečnost:

Klinické studie: Antizol® se metabolizuje v játrech, ale nebyly provedeny žádné definitivní farmakokinetické studie u osob s jaterním onemocněním.

Klinické studie: Antizol® se metabolizuje v játrech: Účinnost přípravku Antizol® při léčbě intoxikace ethylenglykolem a methanolem byla studována ve dvou prospektivních amerických klinických studiích bez souběžných kontrolních skupin. Čtrnáct z 16 pacientů ve studii s ethylenglykolem a 7 z 11 pacientů ve studii s metanolem podstoupilo hemodialýzu z důvodu těžké intoxikace (viz Dávkování a způsob podání). Všichni pacienti dostali Antizol® krátce po přijetí.

Výsledky těchto dvou studií poskytují důkaz, že Antizol® blokuje metabolismus ethylenglykolu a methanolu zprostředkovaný alkoholdehydrogenázou v klinickém prostředí. V obou studiích nedošlo v počátečních fázích léčby ke zvýšení plazmatických koncentrací toxických metabolitů ethylenglykolu a methanolu. Vztah k léčbě přípravkem Antizol® však zkreslovala hemodialýza a významné koncentrace etanolu v krvi u mnoha pacientů. Nicméně v období (obdobích) po dialýze, kdy byly koncentrace ethanolu nevýznamné a koncentrace ethylenglykolu nebo methanolu > 20 mg/dl, blokovalo podávání samotného přípravku Antizol® jakýkoli vzestup koncentrací glykolátu, resp. mravenčanu.

V samostatné francouzské studii se u 5 pacientů vyskytly koncentrace ethylenglykolu v rozmezí 46,5 až 345 mg/dl, nevýznamné koncentrace ethanolu v krvi a normální funkce ledvin. Tito pacienti byli léčeni samotným fomepizolem bez hemodialýzy a u žádného z nich se neobjevily známky poškození ledvin

.