Molekulární a buněčná farmakologieB-973, nový piperazinový pozitivní alosterický modulátor α7 nikotinového acetylcholinového receptoru

Nikotinový acetylcholinový receptor alfa7 (α7) je terapeutickým cílem pro kognitivní poruchy. Zde popisujeme 3-(3,4-difluorofenyl)-N-(1-(6-(4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrazin-2-yl)ethyl)propanamid (B-973), novou molekulu obsahující piperazin, která působí jako pozitivní alosterický modulátor α7 receptoru. Charakterizujeme působení B-973 na receptor α7 pomocí elektrofyziologie a radioligandové vazby. Při 0,1 mM acetylcholinu zesílil 1 μM B-973 vrcholové proudy vyvolané acetylcholinem šestinásobně oproti maximálnímu množství acetylcholinu (3 mM) a zpomalil desenzitizaci kanálu, což vedlo k 6900násobnému zvýšení přenosu náboje. EC50 přípravku B-973 bylo přibližně 0,3 μM při koncentracích acetylcholinu od 0,03 do 3 mM. Při koncentraci 1 μM posunul B-973 EC50 vrcholových proudů acetylcholinu z 0,30 mM u kontroly na 0,007 mM. B-973 zpomalil deaktivaci kanálu po odstranění acetylcholinu (τ=50 s) a zvýšil afinitu agonisty α7 A-585539. V nepřítomnosti exogenně přidaného acetylcholinu vyvolala aplikace B-973 v koncentracích >1 μM velké proudy citlivé na metylkakonitin, což naznačuje, že B-973 může ve vysokých koncentracích fungovat jako Ago-PAM. B-973 bude užitečnou sondou pro zkoumání biologických důsledků zvýšení aktivity receptoru α7 prostřednictvím alosterické modulace

.