Atorvastatina 40mg comprimidos revestidos por película

Grupo Farmacoterapeuta: Agentes modificadores de lipídios, inibidores de HMG-CoA-reductase, código ATC: C10AAA05

Atorvastatina é um inibidor selectivo e competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima limitadora da taxa responsável pela conversão da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A em mevalonato, um precursor dos esteróis, incluindo o colesterol. Os triglicéridos e o colesterol no fígado são incorporados em lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e liberados no plasma para entrega aos tecidos periféricos. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) é formada a partir de VLDL e é catabolizada principalmente através do receptor com alta afinidade com o LDL (LDL receptor).

Atorvastatina diminui as concentrações séricas de colesterol plasmático e lipoproteínas ao inibir a HMG-CoA redutase e subseqüentemente a biossíntese do colesterol no fígado e aumenta o número de receptores LDL hepáticos na superfície celular para maior absorção e catabolismo do LDL.

Atorvastatina reduz a produção de LDL e o número de partículas LDL. A atorvastatina produz um aumento profundo e sustentado na atividade do receptor LDL, juntamente com uma mudança benéfica na qualidade das partículas LDL circulantes. A atorvastatina é eficaz na redução do colesterol LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigotos, uma população que normalmente não tem respondido aos medicamentos que reduzem os lipídios.

Atorvastatina demonstrou reduzir as concentrações de colesterol total (30% – 46%), colesterol LDL (41% – 61%), apolipoproteína B (34% – 50%), e triglicérides (14% – 33%), enquanto produz aumentos variáveis no colesterol HDL e apolipoproteína A1 em um estudo de resposta em dose. Estes resultados são consistentes em pacientes com hipercolesterolemia heterozigótica familiar, formas não-familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista, incluindo pacientes com diabetes mellitus não dependente de insulina.

Reduções no C, CDL-C total e apolipoproteína B têm demonstrado reduzir o risco para eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular.

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Homozigotos familiares hipercolesterolemia

Em um estudo multicêntrico de 8 semanas de uso compassivo, aberto, com uma fase de extensão opcional de comprimento variável, 335 pacientes foram inscritos, 89 dos quais foram identificados como pacientes homozigotos familiares com hipercolesterolemia. Destes 89 pacientes, a redução média percentual do colesterol LDL-C foi de aproximadamente 20%. A atorvastatina foi administrada em doses de até 80 mg/dia.

Aterosclerose

No Estudo de Reversibilidade da Aterosclerose com Lipido-Baixamento Agressivo (REVERSAL), o efeito do abaixamento intensivo de lipídios com atorvastatina 80 mg e o grau padrão de abaixamento de lipídios com pravastatina 40 mg na aterosclerose coronariana foi avaliado por ultra-som intravascular (IVUS), durante a angiografia, em pacientes com doença coronariana. Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado, a IVUS foi realizada na linha de base e aos 18 meses em 502 pacientes. No grupo atorvastatina (n=253), não houve progressão da aterosclerose.

A mediana percentual da variação, em relação ao basal, do volume total de ateroma (critério primário do estudo) foi de -0,4% (p=0,98) no grupo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) no grupo pravastatina (n=249). Quando comparado à pravastatina, os efeitos da atorvastatina foram estatisticamente significativos (p=0,02). O efeito da redução intensiva dos lipídios sobre os pontos terminais cardiovasculares (ex. necessidade de revascularização, infarto do miocárdio não fatal, morte coronariana) não foi investigado neste estudo.

No grupo atorvastatina, o colesterol LDL foi reduzido para uma média de 2.04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) do basal 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) e no grupo pravastatina, o colesterol LDL foi reduzido para uma média de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) do basal 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). A atorvastatina também reduziu significativamente a TC média em 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), os níveis médios de TG em 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009), e a apolipoproteína B média em 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001). A atorvastatina aumentou a HDL-C média em 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). Houve uma redução média de 36,4% na PCR no grupo atorvastatina em comparação a uma redução de 5,2% no grupo pravastatina (p<0,0001).

Resultados do estudo foram obtidos com a dosagem de 80 mg de força. Portanto, não podem ser extrapolados para as dosagens mais baixas.

Os perfis de segurança e tolerabilidade dos dois grupos de tratamento foram comparáveis.

O efeito da redução intensiva de lipídios nos principais desfechos cardiovasculares não foi investigado neste estudo. Portanto, a importância clínica desses resultados de imagem em relação à prevenção primária e secundária de eventos cardiovasculares é desconhecida.

Síndrome coronariana aguda

No estudo MIRACL, atorvastatina 80 mg foi avaliada em 3.086 pacientes (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) com síndrome coronariana aguda (IM não onda Q ou angina instável). O tratamento foi iniciado durante a fase aguda após a admissão hospitalar e durou um período de 16 semanas. O tratamento com atorvastatina 80 mg/dia aumentou o tempo de ocorrência do desfecho primário combinado, definido como morte por qualquer causa, IM não fatal, parada cardíaca ressuscitada ou angina de peito com evidência de isquemia miocárdica necessitando internação, indicando uma redução do risco em 16% (p=0,048). Isto se deveu principalmente a uma redução de 26% na re-hospitalização para angina de peito com evidência de isquemia miocárdica (p=0,018). Os outros parâmetros secundários não alcançaram significância estatística por si só (global: Placebo: 22,2%, Atorvastatina: 22,4%).

O perfil de segurança da atorvastatina no estudo MIRACL foi consistente com o descrito na seção 4.8.

Prevenção de doença cardiovascular

O efeito da atorvastatina na doença coronária fatal e não fatal foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, o Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Os pacientes eram hipertensos, 40-79 anos de idade, sem infarto do miocárdio prévio ou tratamento para angina, e com níveis de TC 6,5 mmol/L (251 mg/dl). Todos os pacientes tinham pelo menos 3 dos fatores de risco cardiovascular pré-definidos: sexo masculino, idade 55 anos, tabagismo, diabetes, história de CC em parente de primeiro grau, TC:HDL-C >6, doença vascular periférica, hipertrofia ventricular esquerda, evento cerebrovascular prévio, anormalidade específica do ECG, proteinúria/albuminúria. Nem todos os pacientes incluídos foram estimados como de alto risco para um primeiro evento cardiovascular.

As pacientes foram tratadas com terapia anti-hipertensiva (regime à base de amlodipina ou atenololol) e atorvastatina 10 mg diários (n=5.168) ou placebo (n=5.137).

O efeito absoluto e relativo da redução do risco de atorvastatina foi o seguinte:

1Baseado na diferença nas taxas de eventos brutos ocorridos num seguimento mediano de 3,3 anos.

CHD = doença coronária; IM = infarto do miocárdio.

Total mortality and cardiovascular mortality were not significantly reduced (185 vs. 212 events, p=0,17 and 74 vs. 82 events, p=0,51). Nas análises dos subgrupos por sexo (81% homens, 19% mulheres), um efeito benéfico da atorvastatina foi observado nos homens, mas não pôde ser estabelecido nas mulheres, possivelmente devido à baixa taxa de eventos no subgrupo feminino. A mortalidade geral e cardiovascular foi numericamente maior nas mulheres (38 vs. 30 e 17 vs. 12), mas isto não foi estatisticamente significativo. Houve interação significativa do tratamento pela terapia de base anti-hipertensiva. O desfecho primário (CHD fatal mais IM não fatal) foi significativamente reduzido pela atorvastatina em pacientes tratados com amlodipina (FC 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), mas não naqueles tratados com atenololol (FC 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

O efeito da atorvastatina na doença cardiovascular fatal e não fatal também foi avaliado em um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado, o Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) em pacientes com diabetes tipo 2, 40-75 anos de idade, sem história prévia de doença cardiovascular, e com LDL-C ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dl) e TG ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dl). Todos os pacientes apresentavam pelo menos 1 dos seguintes fatores de risco: hipertensão, tabagismo atual, retinopatia, microalbuminúria ou macroalbuminúria.

Patientes foram tratados com atorvastatina 10 mg diários (n=1.428) ou placebo (n=1.410) para um seguimento mediano de 3.9 anos.

O efeito absoluto e relativo de redução do risco de atorvastatina foi o seguinte:

1Baseado na diferença de taxas de eventos brutos ocorridos ao longo de um seguimento mediano de 3,9 anos.

AMI = infarto agudo do miocárdio; revascularização do miocárdio = revascularização do miocárdio; ICC = doença coronária; IM = infarto do miocárdio; PTCA = angioplastia coronária transluminal percutânea.

Não houve evidência de diferença no efeito do tratamento pelo sexo, idade ou nível basal de colesterol LDL do paciente. Uma tendência favorável foi observada quanto à taxa de mortalidade (82 óbitos no grupo placebo contra 61 óbitos no grupo atorvastatina, p=0,0592).

Achoque recorrente

No estudo Prevenção do AVC por redução agressiva dos níveis de colesterol (SPARCL), o efeito da atorvastatina 80 mg diários ou placebo no AVC foi avaliado em 4731 pacientes que tiveram um AVC ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores e nenhum histórico de doença coronariana (DC). Os pacientes eram 60% do sexo masculino, 21-92 anos de idade (idade média de 63 anos), e tinham um LDL médio basal de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). O LDL-C médio foi de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) durante o tratamento com atorvastatina e 129 mg/dL (3,3 mmol/L) durante o tratamento com placebo. O seguimento médio foi de 4,9 anos.

Atorvastatina 80 mg reduziu em 15% o risco do desfecho primário de AVC fatal ou não fatal (FC 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 ou 0,84; IC 95%, 0,71-0,99; p=0,03 após ajuste para fatores basais) comparado ao placebo. A mortalidade por todas as causas foi de 9,1% (216/2365) para atorvastatina versus 8,9% (211/2366) para placebo.

Numa análise post-hoc, atorvastatina 80 mg reduziu a incidência de AVC isquêmico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0.01) e aumentou a incidência de AVE hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) em relação ao placebo.

– O risco de AVE hemorrágico foi aumentado nos pacientes que entraram no estudo com AVE hemorrágico prévio (7/45 para atorvastatina versus 2/48 para placebo; FC 4.06; IC 95%, 0,84-19,57), e o risco de acidente vascular cerebral isquêmico foi semelhante entre os grupos (3/45 para atorvastatina versus 2/48 para placebo; FC 1,64; IC 95%, 0,27-9,82).

– O risco de acidente vascular cerebral hemorrágico foi aumentado nos pacientes que entraram no estudo com infarto prévio lacunar (20/708 para atorvastatina versus 4/701 para placebo; FC 4.99; IC 95%, 1,71-14,61), mas o risco de acidente vascular cerebral isquêmico também diminuiu nesses pacientes (79/708 para atorvastatina versus 102/701 para placebo; FC 0,76; IC 95%, 0,57-1,02). É possível que o risco líquido de acidente vascular cerebral esteja aumentado nos pacientes com infarto prévio lacunar que recebem atorvastatina 80 mg/dia.

A mortalidade total da causa foi de 15,6% (7/45) para atorvastatina versus 10,4% (5/48) no subgrupo de pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico prévio. A mortalidade por todas as causas foi de 10,9% (77/708) para atorvastatina versus 9,1% (64/701) para placebo no subgrupo de pacientes com infarto prévio lacunar.

População Pediátrica

Heterozigotos Hipercolesterolemia Familiar em Pacientes Pediátricos de 6-17 anos de idade

Um estudo aberto de 8 semanas para avaliar farmacocinética, farmacodinâmica, segurança e tolerabilidade da atorvastatina foi realizada em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica confirmada geneticamente e LDL-C de base ≥4 mmol/L. Um total de 39 crianças e adolescentes, de 6 a 17 anos de idade, foram matriculados. A coorte A incluiu 15 crianças, de 6 a 12 anos de idade e na fase 1 de Tanner. Cohort B incluiu 24 crianças, de 10 a 17 anos de idade e na Etapa Tanner ≥2.

A dose inicial de atorvastatina foi de 5 mg diários de um comprimido mastigável em Cohort A e 10 mg diários de uma formulação de comprimido em Cohort B. A dose de atorvastatina foi permitida para dobrar se um sujeito não tivesse atingido a meta LDL-C de <3,35 mmol/L na Semana 4 e se a atorvastatina foi bem tolerada.

Valores de comportamento para LDL-C, TC, VLDL-C, e Apo B diminuíram na Semana 2 entre todos os sujeitos. Para os sujeitos cuja dose foi duplicada, foram observados decréscimos adicionais já na primeira avaliação, após o aumento da dose, durante 2 semanas. A média de decréscimos percentuais nos parâmetros lipídicos foi semelhante para ambos os grupos, independentemente dos sujeitos terem permanecido na dose inicial ou duplicado sua dose inicial. Na Semana 8, em média, a variação percentual em relação à linha de base no LDL-C e no TC foi de aproximadamente 40% e 30%, respectivamente, na faixa de exposições.

Em um segundo rótulo aberto, estudo de braço único, 271 crianças HeFH masculinas e femininas de 6-15 anos de idade foram inscritas e tratadas com atorvastatina por até três anos. A inclusão no estudo exigiu HeFH confirmado e um nível de CDL de base ≥ 4 mmol/L (aproximadamente 152 mg/dL). O estudo incluiu 139 crianças na fase de desenvolvimento de Tanner 1 (geralmente entre 6-10 anos de idade). A dosagem de atorvastatina (uma vez ao dia) foi iniciada a 5 mg (comprimido mastigáveis) em crianças com menos de 10 anos de idade. Crianças a partir dos 10 anos de idade foram iniciadas a 10 mg de atorvastatina (uma vez ao dia). Todas as crianças puderam titular em doses maiores para alcançar uma meta de < 3,35 mmol/l LDL-C. A dose média ponderada para crianças de 6 a 9 anos foi de 19,6 mg e a dose média ponderada para crianças de 10 anos ou mais foi de 23,9 mg.

O valor médio (+/-SD) do LDL-C de base foi de 6,12 (1,26) mmol/L que foi aproximadamente 233 (48) mg/dL. Ver tabela 3 abaixo para resultados finais.

Os dados foram consistentes com nenhum efeito medicamentoso em nenhum dos parâmetros de crescimento e desenvolvimento (i.e., altura, peso, IMC, estágio de Tanner, avaliação do Investigador de Maturação Global e Desenvolvimento) em sujeitos pediátricos e adolescentes com tratamento com HeFH atorvastatina durante os 3 anos de estudo. Não se observou efeito de droga avaliada por Investigador em altura, peso, IMC por idade ou por sexo por visita.

Heterozigotos Hipercolesterolemia Familiar em Pacientes Pediátricos de 10-17 anos de idade

Num estudo duplo-cego, controlado por placebo, seguido de uma fase aberta, 187 meninos e meninas pós-menárquicas de 10-17 anos de idade (média de 14 anos de idade.1 ano) com hipercolesterolemia heterozigótica familiar (HF) ou hipercolesterolemia grave foram randomizados para atorvastatina (n=140) ou placebo (n=47) por 26 semanas e todos receberam atorvastatina por 26 semanas. A dosagem de atorvastatina (uma vez ao dia) foi de 10 mg nas primeiras 4 semanas e subtraída para 20 mg se o nível de colesterol LDL fosse >3,36 mmol/L. A atorvastatina diminuiu significativamente os níveis plasmáticos de C total, CLDL, triglicerídeos e apolipoproteína B durante a fase duplo-cega de 26 semanas. O valor médio obtido do LDL-C foi de 3,38 mmol/L (variação: 1,81-6,26 mmol/L) no grupo atorvastatina, comparado a 5,91 mmol/L (variação: 3,93-9,96 mmol/L) no grupo placebo durante a fase duplo-cega de 26 semanas.

Um estudo pediátrico adicional de atorvastatina versus colestipol em pacientes com hipercolesterolemia com 10-18 anos demonstrou que a atorvastatina (N=25) causou uma redução significativa no colesterol LDL-C na semana 26 (p<0.05) em comparação com colestipol (N=31).

Um estudo de uso compassivo em pacientes com hipercolesterolemia grave (incluindo hipercolesterolemia homozigotosa) incluiu 46 pacientes pediátricos tratados com atorvastatina titulada de acordo com a resposta (alguns sujeitos receberam 80 mg de atorvastatina por dia). O estudo durou 3 anos: O colesterol LDL foi reduzido em 36%.

A eficácia a longo prazo da terapia com atorvastatina na infância para reduzir a morbidade e mortalidade na vida adulta não foi estabelecida.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submeter os resultados dos estudos com atorvastatina em crianças de 0 a menos de 6 anos no tratamento da hipercolesterolemia heterozigótica e em crianças de 0 a menos de 18 anos no tratamento da hipercolesterolemia homozigótica familiar, hipercolesterolemia combinada (mista), hipercolesterolemia primária e na prevenção de eventos cardiovasculares (ver seção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico).