MILLENNIALEYE

Chirurgia este un mijloc eficient, dar costisitor, de gestionare a cataractei și, ca toate intervențiile chirurgicale, implică riscuri. În plus, un număr substanțial de persoane din întreaga lume, în special din țările în curs de dezvoltare, nu au acces la chirurgia cataractei. Organizația Mondială a Sănătății estimează că 65,2 milioane de oameni din întreaga lume sunt orbi sau cu deficiențe de vedere din cauza cataractei.1 Dezvoltarea unei picături oculare care să restabilească transparența și flexibilitatea cristalinului ar fi, prin urmare, un schimbător de joc ca opțiune mai puțin costisitoare și neinvazivă pentru tratarea unei cauze principale de orbire.

REZULTATE ALE CERCETĂRII

Cristalinul este compus din celule epiteliale și fibre. Una dintre proteinele majore ale cristalinului din celulele fibroase este alfa-cristalinina, o proteină chaperonă despre care se crede că menține homeostazia cristalinului, păstrându-i astfel transparența și flexibilitatea. Pe măsură ce o persoană îmbătrânește, proteinele alfa-cristalinului devin predispuse la pliere greșită, ceea ce le face să se aglomereze și să formeze agregate insolubile de proteine cu greutate moleculară mare, ceea ce poate duce la formarea cataractei.

Compusul 29 (denumirea completă, 5-colesten-3beta,25-diol), cunoscut și sub numele de VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) și ca 25-hidroxi-colesterol, este un oxisterol, un derivat al colesterolului. Usha Andley, PhD, FARVO, este un cercetător care efectuează cercetări privind utilizarea acestui compus chimic ca tratament pentru cataractă.2,3 Un alt oxisterol investigat în acest scop este lanosterolul. Într-un studiu recent, niciunul dintre cei doi oxisteroli nu a fost eficient în reducerea opacifierii cristalinelor cultivate in vitro, tratate cu diverși reactivi pentru a induce opacifierea in vitro.4 Cu toate acestea, într-un interviu acordat ME, Dr. Andley a declarat că VP1-001 pare a fi mai eficient decât lanosterolul în reducerea opacifierii cristalinului. VP1-001 diferă de lanosterol în ceea ce privește solubilitatea, a spus ea, permițând VP1-001 să pătrundă mai bine în ochi.

Obiectivul cercetărilor efectuate de Dr. Andley și colegii săi, a spus ea, este dublu:

Nu. 1: Să se asigure că acest compus nu este toxic pentru cornee; și

Nr. 2: Să demonstreze că acest compus este capabil să reducă tendința de agregare a alfa-cristalinelor și poate să inverseze agregarea lor.

În studiile de validare a conceptului, VP1-001 a fost încorporat într-o formulă de picături pentru ochi cu 8% ciclodextrină. Dr. Andley și colegii săi au administrat picăturile de trei ori pe săptămână la un model de șoarece timp de 2 până la 4 săptămâni. Potrivit Dr. Andley, compusul a părut să crească stabilitatea proteinei alfa-cristalin, astfel încât a crescut fracția solubilă a proteinelor din cataracta cristalinului de șoarece și de om. Compusul a crescut, de asemenea, solubilitatea altor două cristaline de cristalin, beta- și gamma-cristalin, în cristalinul de șoarece și a părut să reducă abundența agregatelor cu greutate moleculară mare în cristalin.2,3

ViewPoint Therapeutics dezvoltă în prezent această tehnologie pentru utilizarea la om. Potrivit Dr. Andley, care colaborează cu compania, ViewPoint Therapeutics folosește diferite sisteme de modele pentru studii in vitro și de legare a proteinelor, în încercarea de a îmbunătăți rezultatele anterioare cu acest compus chimic. Cercetările lor au identificat noi compuși, liganzi nonsterolici pentru alfa-cristalinină, care au prezentat in vitro o activitate și o eficacitate similare sau mai bune decât cele ale VP1-001 în modele de cataractă la șoareci.5 Descoperirea acestor nonsteroli susține ipoteza că chaperonii farmacologici care țintesc alfa-cristalinina pot preveni sau inversa cataracta, a declarat Dr. Andley.

DEZAMĂGIRI ȘI DIRECȚII FUTURE

În studiile efectuate până în prezent, Dr. Andley și colegii săi au tratat șoarecii la un ochi cu formula VP1-001, iar ochii contralaterali netratați au servit drept controale. Aceștia au comparat apoi cei doi ochi după încheierea tratamentului (Figura). Ea așteaptă cu nerăbdare să efectueze studii mascate și randomizate care să includă măsurători inițiale ale opacității cristalinului. Potrivit Dr. Andley, această cercetare va începe în acest an. Cu toate acestea, testarea pe animale nu poate avansa înțelegerea decât până la un anumit punct. Testarea pe oameni a siguranței și eficacității va fi un pas important în cercetarea asupra VP1-001 și a variantelor mai noi.

O provocare majoră în dezvoltarea unui tratament farmacologic pentru cataractă este cum să se determine dacă un compus chimic poate fi menținut în cristalin la o concentrație suficientă și pentru o durată adecvată pentru a obține rezultatul dorit. O a doua provocare se referă la detectarea modificărilor. Dr. Andley și colegii săi caută o metodă mai cantitativă prin care să evalueze gradul de opacitate lenticulară înainte și după tratament. Ei au un Sistem de clasificare a opacităților lentilelor modificat, a spus ea, dar acesta este mai puțin obiectiv decât metode precum fotografia Scheimpflug. Un obiectiv, așadar, este de a dezvolta o modalitate mai standardizată și mai obiectivă de măsurare a rezultatelor.

În plus față de cataracta legată de vârstă, a sugerat Dr. Andley, un agent topic ar putea fi avantajos pentru tratamentul cataractei congenitale care se formează din cauza unei mutații în cristalinul alfa A sau în cristalinul alfa B. Păstrarea cristalinului în loc de extragerea lui ar permite ochilor pediatrici să se dezvolte normal, a remarcat ea.

Ideea unei formule de picături oculare pentru tratarea cataractei poate părea science-fiction, dar Dr. Andley se așteaptă ca aceasta să devină o posibilitate mai realistă în următorii câțiva ani. Utilitatea unui astfel de compus chimic s-ar putea extinde dincolo de cataractă până la tratamentul presbiopiei. Ipoteza, a spus ea, este că înmuierea cristalinului ar îmbunătăți amplitudinea acomodativă.

1. Organizația Mondială a Sănătății. Orbire și tulburări de vedere. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Publicat la 8 octombrie 2019. Accesat la 22 ianuarie 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Pharmacological chaperone for α-crystallin partially restabilește transparența în modelele de cataractă. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Mechanism of action of VP1-001 in cryAB(R120G)-associated and age-related cataracts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, și colab. Eșecul oxisterolilor, cum ar fi lanosterolul, de a restabili claritatea cristalinului din cataractă. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Su B, Molnar K, et al. Descoperirea liganzilor de aB-cristalin non-esterol ca potențiale terapeutice pentru cataractă. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.

.