Sloučeniny AMPAKINU – nová potenciální léčba respirační deprese

Dýchací deprese vyvolaná léky je život ohrožující stav způsobený analgetiky, hypnotiky a anestetiky. Ačkoli je hlavní příčinou úmrtí v důsledku předávkování některými skupinami zneužívaných léčiv, respirační deprese vzniká také během běžných, lékařem kontrolovaných postupů, jako je chirurgická anestezie, pooperační analgezie a v důsledku běžného ambulantního tlumení bolesti při nádorových onemocněních, nehodách nebo nemocech.

Většina nežádoucích účinků vyskytujících se u těchto léků se odehrává v období úpravy dávky, při současném užívání dvou nebo více centrálně nervově tlumivých látek nebo když pacienti užívají předepsané léky způsobem, který lékař nezamýšlel.

Ačkoli pouze 0,5-1,2 % všech nežádoucích účinků způsobených léky na předpis má respirační charakter, tyto závažné nežádoucí účinky představují 25-30 % úmrtí způsobených léky. Opiáty a barbituráty jsou hlavními třídami léčiv odpovědnými za tyto účinky. Mezi opiáty patří standardní léky tlumící bolest morfin, fentanyl a kodein a příbuzné přípravky vicodin, hydrokodon a oxycontin. Barbituáty zahrnují sedativa amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital a další. Dalším častým predispozičním faktorem respirační deprese jsou poruchy spánku, v tomto případě známé jako spánková apnoe.

V současné době je jediným způsobem, jak čelit respirační depresi vyvolané opiáty, podávání antagonistů opiátových receptorů, tedy léků, které blokují účinnost opiátové analgezie. Tento přístup sice může zabránit závažným vedlejším účinkům nebo dokonce smrti, ale dramaticky snižuje účinnost léků podávaných k léčbě silné bolesti.

Výzkumníci z University of Alberta (Edmonton, AB) a společnosti Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) se domnívají, že léky AMPAKINE mohou poskytnout ochranu před léky vyvolanou respirační depresí a současně umožnit, aby sedativa nebo analgetika nadále působila tak, jak byla zamýšlena.

Léčivo testované v této studii patří do nové třídy molekul známých jako sloučeniny AMPAKINE, které vyvíjí společnost Cortex Pharmaceuticals, Inc. se sídlem v Irvine v Kalifornii. Sloučeniny AMPAKINE působí na nejběžnější excitační receptor v mozku, AMPA „glutamátový typ receptoru“, u něhož bylo na modelech hlodavců prokázáno, že posiluje vlastní mozkový protein pro zlepšení věkem podmíněných deficitů v paměťových mechanismech. Na modelech primátů sloučeniny AMPAKINE zopakovaly studie u hlodavců a u dospělých pacientů trpících poruchou pozornosti s hyperaktivitou bylo pozorováno významné klinické a statistické zlepšení ve zvýšení pozornosti a snížení hyperaktivity. Výzkumy v U. Albertě poskytují důkazy, že další důležitou indikací AMPAKINE je stimulace primitivních oblastí mozku zvaných pre-Botzingerův komplex zodpovědných za dýchání, aniž by způsobovaly vedlejší účinky. Pre-Botzingerův komplex generoval oscilace související s dýcháním podobné oscilacím generovaným celým mozkovým kmenem in vitro a neurony s vlastnostmi podobnými napěťově závislému pacemakeru, které byly v této oblasti mozku identifikovány.

Ve studii publikované v roce 2006 Dr. John J. Greer z U. Alberta prokázal, že určité sloučeniny AMPAKINE zvyšují dechový pohon a dechový rytmus na úrovni mozkového kmene obsahujícího pre-Botzingerův komplex u laboratorních potkanů, jejichž dechová frekvence byla záměrně potlačena podáváním látek tlumících centrální nervový systém.

Dr. Greer zjistil, že depresi dýchání vyvolanou těmito látkami lze u pokusných zvířat zvrátit nebo jí zabránit pomocí experimentálního léku AMPAKINE, aniž by došlo ke snížení úlevy od bolesti nebo sedace.

Greer a jeho spolupracovníci léčili potkany opioidním analgetikem fentanylem nebo barbiturátovým sedativem fenobarbitalem, které jsou ve Spojených státech běžně předepisovány. Greer použil techniku známou jako pletysmografie, která měří průtok krve v celém těle, aby určil úroveň dechové tísně způsobené těmito léky. Když byly zdrogované krysy léčeny AMPAKINEM , dýchací potíže rychle ustoupily. Lék fungoval jak u novorozenců, tak u dospělých potkanů. Zajímavé je, že lék sám o sobě neovlivnil průtok krve u zvířat, která nebyla léčena sedativy, ani u nich podání léku nezpůsobilo znatelné probuzení.

Greer ve studii publikované 20. září 2006 v časopise American Journal of Respiratory Critical Care Medicine dospěl k závěru, že CX546 „účinně zvrátí opioidy a barbituráty vyvolanou respirační depresi, aniž by zvrátil analgetickou odpověď“.

„Tyto výsledky otevírají reálnou možnost kombinace ampakinové sloučeniny s běžně předepisovanými barbituráty nebo opiáty, aby se snížila pravděpodobnost výskytu život ohrožující respirační deprese,“ vysvětlil doktor Roger G. Stoll, předseda, prezident a generální ředitel společnosti Cortex.

Společnost Cortex Pharmaceuticals uzavřela s Albertskou univerzitou licenční smlouvu na patent na tuto novou respirační aplikaci pro použití sloučenin AMPAKINE. Podle licenčních podmínek bude společnost Cortex hodnotit řadu nových sloučenin AMPAKINE s nízkým a vysokým dopadem pro řadu nových respiračních aplikací, jako je například respirační deprese vyvolaná opiáty a barbituráty na začátku a další, které budou jmenovány v budoucnu. Na oplátku společnost Cortex poskytne univerzitě nezveřejněnou předběžnou platbu, kompenzaci za milníky a licenční poplatky z komercializace konkrétních léčiv AMPAKINE schválených pro jakoukoli terapeutickou a/nebo profylaktickou indikaci spojenou s respirační depresí. Dr. Greer, který úspěšně podal patent na použití léčiv AMPAKINE pro tyto respirační indikace, obdrží od společnosti Cortex několikaleté financování podpory výzkumu.

Společnost Cortex se zaměřuje na nové lékové terapie neurologických a psychiatrických poruch. Její hlavní sloučeniny patří do dvou tříd ampakinů, které působí na mozkový receptor AMPA. Přibližně 85 % neuronů, které řídí elektrickou aktivitu mozku, tak činí prostřednictvím tohoto receptoru, který řídí provoz neurotransmiteru glutamátu. Molekuly ampakinů se vážou na AMPA receptor a způsobují, že jeho glutamátový kanál zůstává otevřený po delší dobu, čímž se do buňky dostává více glutamátu. V důsledku toho ampakiny způsobují zesílení signálů na spojeních mezi mozkovými buňkami.

Ztráta těchto spojení může být částečně zodpovědná za problémy s pamětí a chováním u Alzheimerovy choroby, neurologických poruch a dokonce i stárnutí. Údaje z výzkumu naznačují, že molekuly ampakinu mohou zlepšit nedostatky neurotransmiterů, které se podílejí na schizofrenii, Huntingtonově chorobě, syndromu křehkého X a Rhettově syndromu.

Cortex vyvíjí dvě třídy léčiv AMPAKINE: Sloučeniny s nízkým a vysokým dopadem. , CX717 je příkladem léků AMPAKINE s nízkým dopadem, který je v současné době v klinických studiích na lidech, a molekul s vysokým dopadem, které jsou v současné době ve fázi optimalizace vedení a v současné době se testují na transgenních zvířecích modelech pro různá neurodegenerativní onemocnění. Obě třídy léčiv AMPAKINE působí na různých vazebných místech na glutamátovém receptoru typu AMPA_.

Cortex spolupracuje s několika předními farmaceutickými společnostmi na specifických terapeutických aplikacích ampakinů. Společnost uzavřela alianci se společností Organon Biosciences (která se brzy stane součástí společnosti Schering-Plough) pro léčbu schizofrenie a deprese na bázi AMPAKINE a se společností Les Laboratoires Servier.

Studie léčiv AMPAKINE u respirační deprese otevírá novou kapitolu ve vývoji této třídy léčiv a potenciálně významný průlom ve způsobu používání léků proti bolesti, analgezii a sedaci. „Ampakiny mohou umožnit zvýšení bezpečnosti a efektivnější používání opiátových analgetik a barbiturátových sedativ,“ poznamenává Dr. Stoll ze společnosti Cortex, „dvou důležitých tříd léčiv centrálního nervového systému.“

.