1
. Deras upptäckt öppnar dörren för att hitta effektiva läkemedelsbehandlingar och ett test som skulle kunna bedöma en persons risk för njursten.
”Nu har vi äntligen en mer komplett bild som beskriver varför vissa människor utvecklar njursten och andra inte gör det”, säger huvudförfattaren Jianghui Hou, PhD, biträdande professor i medicin. ”Med den här informationen kan vi börja fundera på bättre behandlingar och sätt att fastställa en persons risk för tillståndet, som vanligtvis ökar med åldern.”
Forskningen, på möss, finns nu tillgänglig online i EMBO Journal, som publiceras av European Molecular Biology Organization.
Då njurarna fungerar på samma sätt hos möss som hos människor, kan de nya rönen hjälpa forskarna att förstå de bakomliggande orsakerna till njurstenar hos patienter. Den musmodell som används i studien kan också fungera som en plattform för preklinisk testning av nya behandlingar för tillståndet, säger forskarna.
De flesta njurstenar bildas när urinen blir för koncentrerad, vilket gör att mineraler som kalcium kristalliseras och klibbar ihop. Kost spelar en roll för tillståndet – att inte dricka tillräckligt med vatten eller äta för mycket salt (som binder till kalcium) ökar också risken för stenar.
Men generna har en del av skulden. En vanlig genetisk variation i en gen som kallas claudin-14 har nyligen kopplats till en väsentligt ökad risk — ungefär 65 procent — för att få njursten. I den nya studien har forskarna visat hur förändringar i genens aktivitet påverkar utvecklingen av stenar.
Typiskt sett är claudin-14-genen inte aktiv i njurarna. Den nya forskningen visar att dess uttryck dämpas av två stycken RNA, en systermolekyl till DNA, som i princip tystar genen.
När claudin-14 är vilande fungerar njurens filtersystem som det ska. Viktiga mineraler i blodet som kalcium och magnesium passerar genom njurarna och återabsorberas tillbaka till blodet, där de transporteras till cellerna för att utföra livets grundläggande funktioner.
Men när människor äter en kost som innehåller mycket kalcium eller salt och inte dricker tillräckligt med vatten, släpper de små RNA-molekylerna sitt grepp om claudin-14. En ökning av genens aktivitet förhindrar att kalcium återigen kommer in i blodet, visar studien.
Hou och hans team har funnit att claudin-14 blockerar kalcium från att ta sig in i passager som kallas tighta korsningar i de celler som kantar njurarna och som separerar blodet från urinen.
Om det inte finns någon väg tillbaka till blodet går överflödigt kalcium ut i urinen. För mycket kalcium i urinen kan leda till stenar i njurarna eller urinblåsan. Intensiv smärta utvecklas när en stor sten fastnar i urinblåsan, urinledaren eller urinröret och blockerar urinflödet.
Hous forskning stöder teorin att personer med en vanlig variation i claudin-14 förlorar förmågan att reglera genens aktivitet, vilket ökar risken för njursten.
Han är dock optimistisk när det gäller att utveckla läkemedel som är riktade mot de korta RNA-sträckor som är intimt kopplade till claudin-14. Läkemedel som efterliknar dessa så kallade mikroRNA:er skulle kunna hålla aktiviteten hos claudin-14 i schack och minska sannolikheten för att stenar skulle bildas.
Det kan också en dag bli möjligt att utveckla ett diagnostiskt test för att mäta nivåerna av claudin-14-proteinet som utsöndras i urinen. Förhöjda nivåer skulle indikera en ökad risk för stenar, och människor skulle kunna vidta åtgärder för att förebygga stenar genom att ändra sin kost.
”Många gener spelar sannolikt en roll för bildandet av njursten”, säger Hou. ”Men den här studien ger oss en bättre uppfattning om hur en av de viktigaste aktörerna fungerar. Nu när vi förstår sjukdomstillståndets fysiologi kan vi börja fundera på bättre behandlingar eller till och med sätt att förhindra att stenar uppstår från första början.”
Forskningen finansierades delvis av National Institutes of Health (NIH) och American Heart Association.
Hou samarbetar med Washington Universitys Office of Technology Management om en uppfinning som är relaterad till det arbete som beskrivs i artikeln.